植物和動物，是兩類截然不同的生物，植物的最大特點是可以通過葉綠體進(jìn)行光合作用，利用陽光、水分和CO2就能自由生長。而自然界中也有一些特殊的海蛞蝓，能夠?qū)⒊韵碌脑孱愔械娜~綠體變成自己身體的一部分，從而化身一個會光合作用的動物，甚至不再需要進(jìn)食。
小綿羊海蛞蝓
或許你也曾想過，如果人類也能光合作用，那會是怎么樣的情景。最近，浙江大學(xué)的研究人員在這一方向做出了重大突破，并在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了這項研究成果。
在病理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的能量（ATP）和還原當(dāng)量（NAPDH）會嚴(yán)重缺乏。三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）是大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞產(chǎn)生ATP的主要能量代謝過程。因此，靶向TCA循環(huán)的干預(yù)措施有望糾正病理狀態(tài)下的ATP供應(yīng)失調(diào)。
然而，TCA循環(huán)涉及細(xì)胞內(nèi)的多種代謝網(wǎng)絡(luò)，遞送特定因子以改變其內(nèi)源性途徑可能會導(dǎo)致細(xì)死亡，而直接提供外源性ATP對細(xì)胞代謝影響不大。
NADPH的還原形式可以為合成反應(yīng)和氧化還原平衡提供還原能力，細(xì)胞NADPH水平通過多種代謝途徑（磷酸戊糖途徑、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代謝）的產(chǎn)生和利用來調(diào)節(jié)，直接干預(yù)這些途徑則可能導(dǎo)致細(xì)胞代謝失衡。此外，NADPH價格昂貴，而且不加控制的NADPH供應(yīng)會導(dǎo)致細(xì)胞毒性超氧化物的產(chǎn)生，這反過來又會導(dǎo)致氧化應(yīng)激。
這些特性的存在，限制了NADPH的臨床應(yīng)用。因此，構(gòu)建一個可控且獨立的ATP和NADPH自我供應(yīng)系統(tǒng)對增強細(xì)胞合成代謝具有重要意義。
2022年12月7日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院林賢豐、范順武與浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？?/strong>團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism 的研究論文。
該研究實現(xiàn)了向哺乳動物細(xì)胞跨物種植入來自植物的天然光合系統(tǒng)，并讓植入的光合系統(tǒng)獨立提供關(guān)鍵能量代謝來可控增強細(xì)胞合成代謝，實現(xiàn)了光合作用系統(tǒng)的跨界醫(yī)學(xué)應(yīng)用，在衰老退行性疾病（骨關(guān)節(jié)炎）治療中顯示出了良好的臨床應(yīng)用前景。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院陳鵬飛、劉欣、顧辰輝為論文共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院林賢豐、范順武與浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？?/strong>為論文共同通訊作者。
論文通訊作者林賢豐博士告訴《生物世界》，團隊從4年前開始著手這項研究，過程中不斷修正概念和思路，最終完成了這項工作。之所以進(jìn)行這項研究，主要是基于對骨骼肌肉系統(tǒng)疾病本身機理的研究需要，因為團隊以臨床醫(yī)生為主，課題組注意到其實細(xì)胞合成代謝障礙是一個底層式的機制，所以想著從根本上去解決這個問題。
利用自然系統(tǒng)生產(chǎn)ATP和NADPH可實現(xiàn)新的應(yīng)用，含有ATP合酶的合成脂質(zhì)體可以建立質(zhì)子梯度，以驅(qū)動ATP合成。植物通過葉綠體進(jìn)行光合作用，之前有研究將菠菜葉綠體的類囊體膜與人工生物網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，在微觀水平上實現(xiàn)光合合成代謝反應(yīng)。
然而，目前還沒實現(xiàn)利用可控、獨立的天然光合系統(tǒng)來改善細(xì)胞合成代謝。體內(nèi)生物活性組織的跨物種移植需要克服體內(nèi)清除和免疫排斥問題。在人體內(nèi)，在細(xì)胞水平上，各種類型的免疫相關(guān)細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）負(fù)責(zé)清除異物。在亞細(xì)胞水平（細(xì)胞器）上，溶酶體通過吞噬和溶解作用消化和清除異物。
因此，避免哺乳動物細(xì)胞中植入的天然光合系統(tǒng)的體內(nèi)清除和免疫排斥，是實現(xiàn)功能性的跨物種應(yīng)用的一大挑戰(zhàn)。
研究團隊將來自菠菜葉綠體的類囊體通過特殊處理制成納米類囊體單元（Nanothylakoid Units，NTUs），NTU在體外能夠獨立進(jìn)行光合作用并合成ATP和NADPH。
論文通訊作者林賢豐（左），第一作者陳鵬飛（右）
細(xì)胞膜作為體內(nèi)各細(xì)胞之間相互識別和調(diào)控的關(guān)鍵細(xì)胞結(jié)構(gòu)，對其內(nèi)部內(nèi)容物的保留起著至關(guān)重要的作用。來源于細(xì)胞膜的囊泡結(jié)構(gòu)可用于封裝特定物質(zhì)，以增強其生物相容性和治療效果，例如，許多研究顯示，外泌體可以安全遞送多種治療性藥物。
在這項研究中，研究團隊認(rèn)為使用特定的成熟細(xì)胞膜作為偽裝，可能是將光合系統(tǒng)植入并逃避跨物種清除的有效策略。
骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis）是一種常見的退行性疾病，病理性軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出ATP和NADPH耗竭，以及活性氧（ROS）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生增加。能量不足的軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白合成減少，包括膠原蛋白和蛋白聚糖。軟骨細(xì)胞內(nèi)能量儲備的損失，加上代謝途徑向糖酵解的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致病理性軟骨細(xì)胞的ECM合成和合成代謝受損。但目前的治療不能系統(tǒng)地糾正發(fā)生在退變軟骨細(xì)胞中的代謝失衡，這與不良的臨床結(jié)局相關(guān)。
在這項最新研究中，研究團隊通過常用的小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行概念驗證研究，使用軟骨細(xì)胞來源的細(xì)胞膜封裝納米類囊體單元（NTUs），從而制備了CM-NTUs。目標(biāo)是避免其在體內(nèi)被清除，并改善退變軟骨的細(xì)胞合成代謝，以治療骨關(guān)節(jié)炎。
實驗結(jié)果顯示，這些CM-NTUs能夠通過膜融合進(jìn)入軟骨細(xì)胞，并避免被溶酶體降解，實現(xiàn)快速穿透。更重要的是，小鼠體內(nèi)實驗顯示，CM-NTUs可在光照后增加原位軟骨細(xì)胞內(nèi)的ATP和NADPH水平，從而改善退變軟骨細(xì)胞的合成代謝。它們還可以系統(tǒng)地糾正能量失衡和恢復(fù)細(xì)胞代謝，以改善軟骨穩(wěn)態(tài)，防止骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展。
林賢豐 博士表示， 這項研究有幾大突破之處，第一是能夠?qū)崿F(xiàn)類囊體的納米化制備并且同時較好的保留其光合作用系統(tǒng)蛋白；第二是巧妙地利用哺乳動物成體細(xì)胞膜去包裹納米類囊體實現(xiàn)植物光合作用系統(tǒng)跨界向動物體內(nèi)應(yīng)用，一定程度上解決了機體內(nèi)的排異和清除，并且具有選擇靶向性；第三是從合成代謝不足的臨床常見衰老退行性疾病入手，概念性驗證了這一材料體系對于醫(yī)學(xué)疾病治療的可行性。
總的來說，該研究實現(xiàn)了向哺乳動物細(xì)胞跨物種植入天然光合系統(tǒng)，并讓植入的光合系統(tǒng)獨立提供關(guān)鍵能量代謝來可控增強細(xì)胞合成代謝，在退行性疾病治療中顯示出了良好的臨床應(yīng)用前景。 這項研究還增強了我們對生物有機體和復(fù)合生物材料的制備和應(yīng)用的理解，提出了一種新的醫(yī)療模式。
最后，林賢豐博士表示， 這項研究成功具有很強的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值，可以在醫(yī)學(xué)中探索骨關(guān)節(jié)炎以及其他疾病 （例如重要臟器的供能） 的治療；也可以與跨學(xué)科團隊合作探索在生物燃料和代謝工程領(lǐng)域應(yīng)用。最重要的是，團隊從項目開始設(shè)計之初就考慮到了轉(zhuǎn)化意義，這也是研究中選擇菠菜作為葉綠體內(nèi)囊體來源的原因，團隊目前正在正在積極探索，希望將這項研究推進(jìn)到臨床，形成切實可行的醫(yī)療產(chǎn)品。
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