作者：Origami
近日來(lái)，有個(gè)特殊的病友群正在悄然壯大。加入到這個(gè)組織中的患者們都有著各色各異但卻高度統(tǒng)一的癥狀：
珍愛(ài)的香水噴上去如同腐爛的雞蛋，水龍頭里流淌出尸體味道的自來(lái)水，大病初愈后的第一次聚餐散發(fā)著排泄物的氣味。
甚至還有人聲稱在上廁所時(shí)，隨著肛門括約肌的松弛，噴射出來(lái)的竟是有烤牛舌香氣的「物體」，之后他拿著紙?zhí)嶂澴酉萑肷钏?..
這位仁兄堪稱日本老八（Twitter 截圖）
嗅覺(jué)失靈、甚至是嗅覺(jué)倒錯(cuò)，這是病友群（AbScent）里的很多患者每天遭受的疾病「酷刑」。
而除此之外，這些人還有另一個(gè)共同點(diǎn)——他們?cè)腔蛘哒切鹿诓《靖腥净颊摺?/span>
四千多萬(wàn)人可能失去嗅覺(jué)
感冒后發(fā)現(xiàn)有幾天吃東西沒(méi)有味道，是生活中很常見(jiàn)的一種情形。許多病毒，如鼻病毒，副流感病毒，EB 病毒和一些冠狀病毒等，這些病毒在感染時(shí)確實(shí)可能會(huì)讓患者出現(xiàn)一段時(shí)間的嗅覺(jué)和/或味覺(jué)障礙。
新冠病毒也不例外，大部分研究顯示新冠患者出現(xiàn)嗅覺(jué)問(wèn)題較為常見(jiàn)。
在2020 年疫情早期（一月底至二月初），武漢協(xié)和醫(yī)院就發(fā)現(xiàn)新冠患者有嗅覺(jué)障礙的現(xiàn)象，該研究于 4 月見(jiàn)刊。此后全球研究新冠病毒與嗅覺(jué)味覺(jué)障礙的文章也開始陸續(xù)發(fā)表。
pubmed 截圖
去年 5 月，預(yù)印本平臺(tái) MedRxiv 刊發(fā)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)了 4039 名新冠患者全球多中心研究證實(shí)：嗅覺(jué)改變是新冠肺炎的新發(fā)不典型癥狀。被統(tǒng)計(jì)的新冠患者們都不同程度地出現(xiàn)了嗅覺(jué)減退或嗅覺(jué)喪失，甚至還有約 10% 的患者報(bào)告自己出現(xiàn)了嗅覺(jué)倒錯(cuò)，該研究于10 月見(jiàn)刊于 Chem Senses。
一篇綜述也發(fā)現(xiàn)在約 8000 多名新冠患者中有 41% 的人報(bào)告了嗅覺(jué)喪失的癥狀。另一項(xiàng)研究里，一科研團(tuán)隊(duì)對(duì) 100 位新冠患者進(jìn)行了一次嗅覺(jué)功能評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 96% 的測(cè)試者都有不同程度的嗅覺(jué)障礙，其中 18% 的人完全喪失了嗅覺(jué)。
8 月，梅奧診所主持的一項(xiàng) Meta 分析顯示，薈萃了 24 項(xiàng)相關(guān)研究、近 9000 名新冠肺炎患者后，發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)功能障礙的患病率約為 41.0％。另一項(xiàng)研究顯示發(fā)生嗅覺(jué)倒錯(cuò)的患者約占嗅覺(jué)障礙中的 10%。
按照全球已經(jīng)破億的新冠肺炎確診數(shù)計(jì)算，目前大約有 4100 萬(wàn)患者正在失去嗅覺(jué)，可能有 400 萬(wàn)人正陷入「汝之便溺，吾之蜜飴」的嗅覺(jué)倒錯(cuò)陷阱。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
在嗅覺(jué)障礙患者組建的病友群 AbScent 里，他們自我估算的患病率為 65%，看起來(lái)要比梅奧診所給出的患病率要高許多。但一名從事相關(guān)研究的伊朗科學(xué)家曾在推特上講，Absent 提出的患病率可能更加真實(shí)，「在新冠肺炎大流行中，潛在的嗅覺(jué)患者只多不少?！?/span>
他表示，按照目前全球抗疫形勢(shì)，大量的新冠患者和醫(yī)生并沒(méi)有機(jī)會(huì)在意「嗅覺(jué)障礙」——這個(gè)并不能立刻致死的癥狀。甚至即使患者康復(fù)出院，嗅覺(jué)失靈依舊可以作為后遺癥長(zhǎng)期存在。
隨著確診患者的增多，新冠患者康復(fù)后出現(xiàn)嗅覺(jué)失靈的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮。
國(guó)內(nèi)痊愈患者也有類似困擾（微博截圖）
如英國(guó)權(quán)貴查爾斯王子在去年 3 月 26 日確診后不久，就對(duì)外界通報(bào)他失去了嗅覺(jué)。盡管查爾斯王子很快康復(fù)，但直到 6 月份去醫(yī)院慰問(wèn)醫(yī)務(wù)時(shí)，他仍表示自己嗅覺(jué)和味覺(jué)尚未恢復(fù)。
美國(guó)一名傳染病醫(yī)生 Jennifer Spicer 也聲稱從新冠肺炎康復(fù)后，發(fā)現(xiàn)咖啡、葡萄酒和其他食物都變成了汽油味道。
甚至，哈佛研究員在一次社區(qū)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，目前因?yàn)樾鹿趯?dǎo)致嗅覺(jué)失靈的患者都可能只是冰山一角而已。
該試驗(yàn)的靈感來(lái)自一則古怪新聞：美國(guó)亞馬遜的香薰蠟燭店在 2020 年收到大量差評(píng)，原因是香味變淡，但奇怪的是這家香薰蠟燭的原料工藝均未有任何改變。
一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) 2020 年一整年，這家香薰蠟燭店的評(píng)分確實(shí)隨著疫情進(jìn)展逐漸下降。其中抱怨沒(méi)有香味、香味變淡、或是香味變臭味的評(píng)分也越來(lái)越多。
上為香薰蠟燭，下為無(wú)味道蠟燭，評(píng)分下降對(duì)比比較明顯
（Twitter 截圖）
有趣的是，一個(gè)英國(guó)醫(yī)學(xué)博士在該研究的啟發(fā)下也進(jìn)行了相關(guān)分析。無(wú)獨(dú)有偶，他發(fā)現(xiàn)英國(guó)亞馬遜的香水板塊也有類似現(xiàn)象。
他們?cè)谕铺乇硎炯?xì)思恐極，這種奇怪現(xiàn)象是不是意味著有大量群眾在嗅覺(jué)受損后甚至都不知道自己感染過(guò)新冠病毒？結(jié)果不得而知。
機(jī)制不明，治療有限
目前，新冠病毒是如何使患者產(chǎn)生嗅覺(jué)障礙的機(jī)制尚未完全厘清。目前醫(yī)療界也莫衷一是。
去年當(dāng)醫(yī)學(xué)家將嗅覺(jué)障礙厘定為新冠肺炎的癥狀時(shí)，在討論中提出的假設(shè)是新冠病毒可能是通過(guò)感染鼻內(nèi)的氣味感知神經(jīng)元，這些神經(jīng)元會(huì)將信號(hào)傳遞給大腦的嗅球，而新冠病毒也會(huì)借此直搗黃龍。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
這份假說(shuō)的理論基礎(chǔ)來(lái)自新冠病毒的潛在神經(jīng)特征。之前有學(xué)者在轉(zhuǎn)基因小鼠中鼻內(nèi)施用 SARS-CoV（與新冠病毒高度相似）后，發(fā)現(xiàn)病毒可通過(guò)嗅球滲入大腦，導(dǎo)致快速跨神經(jīng)元擴(kuò)散。
近日，Nature 子刊發(fā)表的一項(xiàng)解剖研究顯示新冠病毒有可能從鼻子進(jìn)入大腦，沿神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行傳播。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們也首次完整獲得了鼻咽內(nèi)部新冠病毒顆粒的電子顯微鏡圖像。
嗅黏膜中的細(xì)胞內(nèi)有大量完整的新冠病毒顆粒
參考文獻(xiàn) 8
對(duì)此，哈佛大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家 Sandeep Robert Datta 不敢茍同，他提出的假說(shuō)是：病毒感染并不直接攻擊鼻神經(jīng)，而是是鼻內(nèi)輔助感覺(jué)神經(jīng)元的支持細(xì)胞（sustentacular cell）。
該假說(shuō)的提出是基于新冠病毒的傳染特點(diǎn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒在感染時(shí)要結(jié)合細(xì)胞表面的 ACE2 受體，鼻內(nèi)支持細(xì)胞的 ACE2 受體表達(dá)很高，而嗅球感覺(jué)神經(jīng)元卻一點(diǎn)都沒(méi)有。這提示新冠病毒可能通過(guò)感染支持細(xì)胞，從而讓神經(jīng)元易受攻擊和營(yíng)養(yǎng)不足，也就是說(shuō)破壞了嗅感覺(jué)神經(jīng)元的「土壤」。
此外，新冠病毒也可能通過(guò)其他方式導(dǎo)致患者嗅覺(jué)障礙。一個(gè)意大利團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)新冠患者的嗅覺(jué)和味覺(jué)同時(shí)出問(wèn)題時(shí)，其血液中炎癥信號(hào)分子白介素-6 的水平也會(huì)增加。一項(xiàng)解剖研究也表明，新冠患者腦部嗅球中出現(xiàn)了如血管滲漏等明顯的炎癥跡象。
一年以來(lái)，醫(yī)療界對(duì)新冠影響嗅覺(jué)的相關(guān)機(jī)制有一定的認(rèn)識(shí)，但對(duì)嗅覺(jué)障礙患者的治療方案卻依舊很單薄。BMJ 更是直接說(shuō)對(duì)于嗅覺(jué)倒錯(cuò)的患者是「沒(méi)有治療方法」的。
BMJ 截圖
嗅覺(jué)障礙對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)是一種自限性疾病，嗅覺(jué)可能會(huì)在幾周內(nèi)恢復(fù)。一項(xiàng)研究指出，72% 出現(xiàn)嗅球障礙的新冠患者稱自己在一個(gè)月后恢復(fù)了嗅覺(jué)。但對(duì) 10% 的患者來(lái)說(shuō)這種嗅覺(jué)障礙很可能不會(huì)自行恢復(fù)甚至?xí)兂捎谰眯孕嵊X(jué)喪失。
而 BMJ 也曾指出，當(dāng)嗅覺(jué)有恢復(fù)跡象時(shí)，患者往往會(huì)出現(xiàn)明顯嗅覺(jué)倒錯(cuò)（parosmia）。但嗅覺(jué)究竟能不能恢復(fù)？需要多長(zhǎng)時(shí)間？沒(méi)人知道答案。
目前，針對(duì)因新冠肺炎導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙的患者仍然推薦使用的一種嗅覺(jué)訓(xùn)練的方法。我國(guó)在 2017 年發(fā)布的《嗅覺(jué)障礙診斷和治療專家共識(shí)》中指出了嗅覺(jué)訓(xùn)練的相關(guān)定義：
1、嗅覺(jué)訓(xùn)練主要使用苯乙醇（玫瑰）、桉葉醇（桉樹）、香茅醛（檸檬）、丁香酚（丁香）４ 種氣味
2、每種氣味聞 10 秒左右，在聞兩種氣味之間需要間隔 10 秒鐘
3、每次訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)為 5 分鐘
4、在每天早餐前及晚上睡覺(jué)前各訓(xùn)練 1 次#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
5、推薦嗅覺(jué)障礙患者早期應(yīng)用多種類、高濃度愉快的不同氣味的物質(zhì)進(jìn)行不低于 4個(gè)月的嗅覺(jué)訓(xùn)練
在新冠肺炎的重災(zāi)區(qū)歐洲，專家小組除了建議使用氣味培訓(xùn)外，還提出了許多不同的藥物如口服皮質(zhì)類固醇，局部皮質(zhì)類固醇，硫酸鋅，α-硫辛酸，茶堿，卡佛琳堿，維生素 A，銀杏葉，檸檬酸鈉和米諾環(huán)素等。
但目前支持將這些藥物用于嗅覺(jué)障礙治療的證據(jù)有限，并且沒(méi)有大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行證實(shí)。
首發(fā)癥狀到早期診斷：聞醋辯新冠？
目前不止一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，很多確診新冠肺炎的患者早期的唯一癥狀不是發(fā)熱和呼吸問(wèn)題，而是出現(xiàn)了嗅覺(jué)和味覺(jué)失靈。
在我國(guó)修訂的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第八版）中明確表示，部分患者以嗅覺(jué)、味覺(jué)減退或喪失等為首發(fā)癥狀。世衛(wèi)組織也已經(jīng)將味覺(jué)或嗅覺(jué)喪失列為新冠肺炎的癥狀之中。
一些研究人員建議，嗅覺(jué)失靈應(yīng)作為新冠肺炎的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng) Nature 子刊的研究發(fā)現(xiàn)，氣味或味道變化的自我報(bào)告與醫(yī)院超負(fù)荷更為緊密相關(guān)，并且是比當(dāng)前政府指標(biāo)更早地反映新冠病毒感染傳播的標(biāo)志。
就在去年 11 月，一篇柳葉刀的相關(guān)文獻(xiàn)甚至提出可以通過(guò)對(duì)患者嗅覺(jué)功能障礙的定量評(píng)估來(lái)準(zhǔn)確檢測(cè)出無(wú)癥狀感染者。
有趣的是，這項(xiàng)特殊的檢測(cè)手段已經(jīng)被使用過(guò)了。據(jù)韓聯(lián)社報(bào)道，去年 4 月因?yàn)獒t(yī)療檢測(cè)水平不足，駐韓美軍還使用一套嗅覺(jué)檢測(cè)法——聞醋，來(lái)篩查可能感染新冠病毒的人員。（審核：gyouza）
致謝：本文經(jīng) 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科病院博士 陳敬國(guó)、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻喉科博士 彭洲瑩、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻喉科碩士 汪雅萱 專業(yè)審核
【注】
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻喉科博士 彭洲瑩 審核意見(jiàn)：
這支特殊病友隊(duì)伍的壯大，提示了嗅覺(jué)障礙可能是一種被低估的感染新冠的癥狀。作者通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，闡述了新冠患者治愈后出現(xiàn)嗅覺(jué)異常可能的假說(shuō)機(jī)制，其中以新冠病毒可能感染鼻內(nèi)直接感知?dú)馕兜纳窠?jīng)元，并可通過(guò)神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)入大腦進(jìn)行傳播的假說(shuō)，以及新冠病毒可能攻擊鼻內(nèi)輔助感覺(jué)神經(jīng)元的支持細(xì)胞從而產(chǎn)生影響的假說(shuō)的理論依據(jù)更為合理，但具體機(jī)制仍在探索研究之中。我國(guó)和歐洲相繼出臺(tái)了相關(guān)嗅覺(jué)訓(xùn)練的方法，但該類方法是否確實(shí)有效，仍有待大型隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證。
題圖來(lái)源：圖蟲創(chuàng)意
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