圖片來源：Zsolt Czeglédi/AP
美國食品藥物管理局（FDA）于22日正式批準(zhǔn)了第一種新冠治療藥物：瑞德西韋。瑞德西韋目前可用于治療年齡12歲、體重40千克以上的新冠患者。值得注意的是，就在上周，包括瑞德西韋在內(nèi)的世界衛(wèi)生組織（WHO）“團結(jié)試驗”宣告失敗，這項試驗未能找到有效療法。
FDA與WHO的結(jié)論存在分歧，其重要原因在于，根據(jù)美國國家過敏和傳染性疾病研究所的臨床試驗結(jié)果，瑞德西韋很可能會縮短患者的康復(fù)時間，但對患者死亡率的改善并不顯著。因此，這款藥物或能幫到部分新冠患者，但還稱不上救命“神藥”。
瑞德西韋（Remdesivir）是目前新冠藥物的最佳候選者之一。這是一種能干擾病毒復(fù)制的藥物。根據(jù)美國國家過敏和傳染性疾病研究所（NIAID）在四月末的一項有1062人參與的臨床試驗，瑞德西韋能縮短患者的康復(fù)時間。試驗中，使用了瑞德西韋的患者平均需要11天就能康復(fù)，但對于使用安慰劑的患者來說，這個數(shù)字則是15。
NIAID的主任安東尼·福奇（Anthony Fauci）指出，雖然瑞德西韋只縮短了31%的康復(fù)時間，并非100%，但這項試驗表明瑞德西韋的確能幫助人體抵御新冠病毒。
福奇表示，相比于安慰劑組的患者，瑞德西韋組患者的死亡率也更低，但這個差異并不顯著。然而，兩組患者的康復(fù)時間有顯著差異。這已經(jīng)足夠說服研究者們提前終止試驗了——既然瑞德西韋表現(xiàn)出了顯著療效，試驗人員就要保證安慰劑組的患者也能用上這種藥。在四月末的一場新聞發(fā)布會中，福奇指出，瑞德西韋將成為新冠肺炎的一種標(biāo)準(zhǔn)療法。
10月8日，就在新聞發(fā)布會的五個月之后，由NIAID資助的新冠肺炎自適應(yīng)治療試驗（ACTT-1）小組在知名期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了瑞德西韋試驗的最終報告。在最終報告中，研究者指出瑞德西韋組的康復(fù)時間平均為10天，而安慰劑組則是15天。雖然兩組患者的死亡率仍然沒有顯著差別，但在康復(fù)時間上的顯著差異（p < 0.001）說明，瑞德西韋確實能用于治療新冠肺炎。在結(jié)論中，研究者表示這項研究的結(jié)論與之前許多小規(guī)模試驗的結(jié)論相符。例如，中日友好醫(yī)院的王辰教授在疫情早期發(fā)表于《柳葉刀》的研究（237名患者）表明，瑞德西韋能有效縮短新冠患者的康復(fù)時間；而8月發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》的研究則表明，服用瑞德西韋的患者，在接受治療5天內(nèi)癥狀改善的可能性更高。
相比于安慰劑，瑞德西韋能有效縮短新冠患者的康復(fù)時間。來源：Beigel et al。， NEJM，翻譯：羅丁豪
利茲大學(xué)的病毒學(xué)家斯蒂芬·格里芬（Stephen Griffin）表示，“大家的目光都聚焦在瑞德西韋身上了，因為這可能是我們目前最大的希望?！?br/>
然而就在上周，世界衛(wèi)生組織（WHO）的“團結(jié)試驗”（Solidarity Trial）宣告失敗。在報告中，WHO指出，包括瑞德西韋在內(nèi)的四種實驗藥物，都未能顯著改善新冠患者的死亡率。這項涉及了全球400多家醫(yī)院1.2萬多名患者的臨床試驗表明，由FDA領(lǐng)導(dǎo)完成的新冠肺炎重癥患者試驗中，接受瑞德西韋療法的患者死亡率約為11%，而安慰劑組的死亡率則是11.2%；而NIAID完成的試驗則顯示，使用瑞德西韋29天后，試驗組的死亡率為11.4%，對照組為15.2%，但在統(tǒng)計學(xué)上不具備顯著性差異。美國斯克利普斯研究所主任埃里克·托波爾（Eric Topol）說：“（瑞德西韋）明顯沒有滿足人們一開始的期望”。瑞德西韋的“神藥”征途，似乎在一瞬間功虧一簣。
瑞德西韋療效疑云密閉
關(guān)于瑞德西韋的這些矛盾信息讓人們在過去幾周內(nèi)愈發(fā)焦躁。在尋找新冠療法的早期路途上，規(guī)模較小、缺少對照組的臨床試驗十分常見。SVB Leerink醫(yī)療投資銀行的分析師杰弗里·波格斯（Geoffrey Porges）說：“我真是煩透了這些無對照組的研究。有50%-60%的患者康復(fù)出院，自然是個好消息。但新冠肺炎患者本來就有較高的康復(fù)幾率?！痹跊]有對照組的試驗中，科學(xué)家沒法知道究竟是瑞德西韋立了功，還是患者自身的免疫機制成功抵御了新冠病毒。
而人們沒有想到的是，即使如今出現(xiàn)了ACTT-1和團結(jié)試驗這種規(guī)模較大、有對照組的臨床試驗，瑞德西韋的療效仍然疑云滿布：瑞德西韋很可能會縮短患者的康復(fù)時間，但它能不能改善患者的死亡率，依舊不得而知。
就在WHO公布團結(jié)試驗的結(jié)果后，瑞德西韋的生產(chǎn)商吉列德（Gilead）發(fā)布了一項聲明。在聲明中，吉列德指出團結(jié)試驗的結(jié)果“與其他臨床試驗不符”，且仍未經(jīng)過“同行評審”，不足以成為“嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒔ㄔO(shè)性的科學(xué)討論”中的論據(jù)。因此，吉列德拒絕接受這項結(jié)果。
吉列德 圖片來源：Reuters
面對瑞德西韋療效的不確定性，福奇表示，這讓他想起了上世紀(jì)80年代初進行的艾滋病療法試驗。在這些試驗中，齊多夫定（AZT）只表現(xiàn)出了一般的療效——跟今天的瑞德西韋一樣。然而，研究人員在齊多夫定的基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展更好的療法，最終才成就了如今高效的艾滋病治療方案。而FDA于昨天批準(zhǔn)使用瑞德西韋治療新冠肺炎的決定，無疑會為瑞德西韋研究增添不少推力。福奇相信，瑞德西韋的命運會與齊多夫定一樣，前者將成為新冠肺炎的標(biāo)準(zhǔn)療法。#p#分頁標(biāo)題#e#
即使有了瑞德西韋，還遠遠不夠
在FDA通過了使用瑞德西韋療法的決定后，首要的問題則是藥物數(shù)量。早在NIAID的臨床試驗前夕，吉列德就已開始了瑞德西韋的大規(guī)模生產(chǎn)。報告顯示，按照每位患者接受10天的瑞德西韋治療來算，截至三月底，吉列德生產(chǎn)的瑞德西韋就已足夠治療3萬名患者了。吉列德表示，通過進一步流水線化瑞德西韋的生產(chǎn)，并且積極尋找原材料的新來源，他們有希望在今年年末前生產(chǎn)出足夠100萬名患者使用的瑞德西韋。
即使我們擁有了足量的瑞德西韋，也還是不夠。目前已知的瑞德西韋作用機制單一：瑞得西韋在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物為一種三磷酸腺苷類似物，主要通過干擾病毒RNA復(fù)制酶來抑制新冠病毒復(fù)制；另外，瑞德西韋的副作用為肝炎、低血壓和脫水。因此長期來看，最好的結(jié)果是能開發(fā)出多種抗病毒藥物，每一種的作用機理都不同。北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的病毒學(xué)家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）已經(jīng)開始和吉列德的研究者一同對瑞德西韋進行進一步研究。他指出，“抗病毒抗性（antiviral resistance）的潛在威脅是不容忽視的。如果我們要防范這種威脅，就不僅僅需要一線藥物，還需要二、三、四、五線藥物。”
然而，新型藥物的開發(fā)并非一帆風(fēng)順。在疫情早期被寄予眾望的氯喹（chloroquine）和羥氯喹（hydroxychloroquine）兩種抗瘧疾消炎藥物，不僅在WHO的團結(jié)試驗中沒有表現(xiàn)出顯著療效，在6月的英國大型臨床試驗Recovery中，使用了羥氯喹的患者甚至比對照組的死亡率更高（羥氯喹組：25.7%，對照組：23.5%）。
與羥氯喹相似，兩種治療艾滋病的藥物，洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋（ritonavir）的混合，也并未表現(xiàn)出顯著療效。Recovery臨床試驗中，接受了洛匹那韋/利托那韋治療的1596名患者，死亡率與3376名對照組患者并無顯著差異。另一個備受期望的療法，即β干擾素（interferon-β）療法，在臨床試驗中同樣表現(xiàn)不佳。
但是，研究者們?nèi)匀辉趯ふ移渌麧撛诘男鹿谒幬?，希恩就是其中一員。在一項發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究中，他的團隊發(fā)現(xiàn)N4-羥基胞苷（NHC）能對抗包括新冠病毒在內(nèi)的許多冠狀病毒，這其中甚至包含了對瑞德西韋具有抗性的一類新冠病毒變體。再生元（Regeron）開發(fā)的抗體雞尾酒療法也備受矚目。再生元團隊發(fā)表于《科學(xué)》的論文表示，這種名為“REGN-COV2”的療法在恒河猴和金倉鼠中的療效顯著；而9月29日發(fā)表的臨床試驗報告顯示，REGN-COV2在未對新冠病毒產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的患者中效果顯著。
除此之外，其他非常有潛力的藥物靶點也逐漸浮現(xiàn)。就在本周二，背靠背發(fā)表于《科學(xué)》的兩篇論文指出，1型神經(jīng)纖毛蛋白質(zhì)（NRP-1）是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的重要“幫兇”。如果抑制NRP-1和新冠病毒表面刺蛋白（Spike protein）的結(jié)合，那么新冠病毒入侵細(xì)胞的效率就會大幅降低。
但要想確定潛在療法的效果，研究人員仍需要大量的臨床試驗。幸運的是，我們今天的努力和經(jīng)驗，不僅能在這次疫情中拯救生命，還能讓我們在下次面對類似的困境時準(zhǔn)備得更好。