本文作者：緹娜
一家醫(yī)院的 10 個新生兒，突然同時手腳發(fā)黑，到底是什么回事？
2021 年，日本群馬大學附屬醫(yī)院就發(fā)生了一起這樣的事故：新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）陸續(xù)有 6 名新生兒出現(xiàn)了紫紺（皮膚和黏膜顏色轉為藍紫色）癥狀，同一天，產科病房也有 4 名新生兒出現(xiàn)了紫紺。
醫(yī)護人員迅速展開調查，結果證實 10 名新生兒集體患上了高鐵血紅蛋白血癥，罪魁禍首竟然是沖泡奶粉的水。這一集體發(fā)病病例的調查報告發(fā)表于 NEJM。[1]
一夜之間，10 個新生兒出現(xiàn)紫紺
2021 年 10 月 19 日，醫(yī)護人員在進行查房時，突然發(fā)現(xiàn) NICU 有 6 個患兒出現(xiàn)了紫紺，同時產科病房 4 名新生兒也是如此?；純壕闯霈F(xiàn)呼吸過度或心動過速，吸氧也未改善其氧飽和度。
盡管紫紺是新生兒多種疾病的常見癥狀，但由于這些患兒并沒有誘發(fā)紫紺的疾病，醫(yī)護人員迅速開展了調查。
綜合病史等因素，醫(yī)生判斷這些嬰兒有罹患高鐵血紅蛋白血癥的可能，隨即一一測定了患兒們的血液高鐵血紅蛋白比值，結果證實 10 名患兒均患有高鐵血紅蛋白血癥。其中病情最嚴重的患兒高鐵血紅蛋白比已達 43%，隨時有進展至重癥的可能。
圖源：視覺中國，非本案例中嬰兒
醫(yī)護人員一方面給高鐵血紅蛋白水平持續(xù)升高的 3 名患兒予以亞甲藍治療，另一方面著手調查高鐵血紅蛋白血癥的病因。經過仔細回顧患兒的病史和生活史，醫(yī)生懷疑是空氣和飲用水可能出現(xiàn)問題，但由于 NICU 和產科病房不在同一座建筑內，醫(yī)生排除了空氣的可能性，疑點就集中在飲用水上。
10 名患兒均在發(fā)病前飲用過采用醫(yī)院飲用水配置的配方奶粉。此前，日本也發(fā)生過類似事故：1996 年北關東地區(qū)也報告了一例嚴重的新生兒紫紺病例，原因是家中用于配制嬰兒配方奶瓶的井水中含有 36.2 mgN/L (以氮濃度計) 的亞硝酸鹽。有文獻顯示，飲用水中的硝酸鹽通常被認為是新生兒高鐵血紅蛋白血癥的唯一來源。
因此，醫(yī)院也將內部飲用水進行了硝酸鹽和亞硝酸鹽檢測，結果顯示飲用水中兩種物質的含量均嚴重超標，其中亞硝酸鹽含量高達 490 mgN/L，是飲用水安全標準限值的 10000 倍以上。[3]
那么，醫(yī)院飲用水里為什么會出現(xiàn)亞硝酸鹽？
醫(yī)院將信息報告給了前橋市保健所，共同對醫(yī)院內七個水龍頭和水泵進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)污染飲用水的硝酸鹽和亞硝酸鹽均來自于醫(yī)院的空調系統(tǒng)。該院使用的是附近的井水，經過過濾后使用。醫(yī)院用水管道旁邊是空調系統(tǒng)的循環(huán)水，其中添加了大量的硝酸鹽和亞硝酸鹽作為防腐蝕劑。
在新生兒出現(xiàn)紫紺的前一天，隔離醫(yī)院用水管道和空調循環(huán)水系統(tǒng)的閥門意外受損，空調循環(huán)水流入用水管道，導致新生兒服用含有污染物的水，患上高鐵血紅蛋白血癥，繼而出現(xiàn)紫紺。
群馬大學附屬醫(yī)院供水系統(tǒng) 圖源：網絡截圖
在切斷供水系統(tǒng)并清洗空調管道系統(tǒng)和供水及熱水管道系統(tǒng)后，供水和熱水中不再檢測到亞硝酸鹽，9 小時后所有 10 名患者的高鐵血紅蛋白水平均恢復正常。
新生兒更易患病
高鐵血紅蛋白是血紅蛋白的一種變異類型。由于其血紅素鐵以高鐵（Fe3+）態(tài)（而非普通血紅蛋白中的正鐵（Fe2+）態(tài)）存在，因此得名。高鐵血紅蛋白中的高鐵血紅素不能與氧氣結合，并且會影響其所在的血紅蛋白四聚體中其余正常亞鐵血紅素對氧氣的親和力增加[10]，使血紅蛋白氧解離曲線左移，進一步減少組織中氧氣的輸送。
由于這兩點的影響，高鐵血紅蛋白可以導致等量血紅蛋白輸送氧氣的數量減少，從而引起功能性貧血；也可能引起有氧細胞代謝減少，從而導致代謝性酸中毒、發(fā)紺和死亡等異質性疾病[11]。
在正常人體內，高鐵血紅蛋白的含量通常為 1～2%，而先天性疾病或藥物/毒物等可以誘發(fā)人體高鐵血紅蛋白含量急劇增加。亞硝酸鹽本身即可引起高鐵血紅蛋白血癥，而硝酸鹽則可在胃腸道中被細菌轉化為亞硝酸鹽，也會引起該疾病。
那么，患兒在出現(xiàn)紫紺時，該如何迅速錨定高鐵血紅蛋白血癥？
一般來說，臨床情況和病史也有助于判斷高鐵血紅蛋白血癥的驗前概率，其中包括：既往有氧化藥物或有毒化學物質暴露后發(fā)紺的病史；室內空氣中的經皮氧飽和度 (SpO2 )較低，在 100% 氧氣中徘徊在 85% 左右；深色或巧克力色的動脈血[14]，等等。
高鐵血紅蛋白血癥患者的「巧克力色」動脈血
圖源：參考資料 14
至于為什么成人沒事，可能有以下幾個原因：
1、新生兒的血容量低，但其血液中血紅蛋白含量高于成年人，所以新生兒僅需更低的高鐵血紅蛋白比例即可出現(xiàn)癥狀；
2、新生兒胃內 pH 值較高，這一點有利于將硝酸鹽轉化為亞硝酸鹽的細菌定植于胃部[6]；
3、新生兒的細胞色素 b5 還原酶活性是成年人的 50～60%[7]（該酶的生理作用是促進高鐵血紅蛋白轉化為血紅蛋白[8]），因此接觸相同劑量硝酸鹽和亞硝酸鹽的情況下，新生兒更容易患病；
4、0～6 個月的兒童肝臟發(fā)育不成熟，導致細胞色素 P450 系統(tǒng)的蛋白合成和物質代謝作用不完全[9]。
致謝：本文經 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 主治醫(yī)師 石禮鋒 專業(yè)審核
【注】
復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 主治醫(yī)師 石禮鋒 審核意見：
臨床上由于高鐵血紅蛋白血癥導致新生兒功能性低氧血癥是一種罕見的疾病。新生兒因胎兒血紅蛋白（HbF）的含量高，其 γ- 珠蛋白鏈的血紅素部分對氧化的敏感性增加，所以新生兒對高鐵血紅蛋白血癥的易感性增加。
氧分子通過電子轉移與血紅蛋白結合，在靠近血紅蛋白的位置產生超氧離子，使得脫氧或含氧血紅蛋白中血紅素基團的 Fe2+ 氧化為 Fe3+，從而形成高鐵血紅蛋白，阻礙氧氣釋放。亞硝酸鹽中毒時血紅蛋白從亞鐵狀態(tài)加速氧化為氧化鐵狀態(tài)。新生兒的細胞色素 b5 還原酶活性是成年人的 50～60%（該酶的生理作用是促進高鐵血紅蛋白轉化為血紅蛋白），因此接觸相同劑量硝酸鹽和亞硝酸鹽的情況下，新生兒更容易患病。
新生兒高鐵血紅蛋白血癥臨床表現(xiàn)輕重不一，其中青紫是最早出現(xiàn)且嚴重的臨床癥狀，目前血氣分析中高鐵血紅蛋白以百分比表示，但青紫由高鐵血紅蛋白的總量決定，通常認為超過 15g/L 的高鐵血紅蛋白可能引起青紫。（所有新生兒住院都要完善血氣分析檢查?？梢钥囱獨夥治?，里面有高鐵血紅蛋白這一項。）
目前關于新生兒獲得性高鐵血紅蛋白血癥的研究較少，該研究報告日本群馬大學附屬醫(yī)院產房和新生兒 ICU 中的 10 例高鐵血紅蛋白血癥新生兒，該醫(yī)院的配方奶是用亞硝酸鹽污染的自來水配制。3 例需要亞甲藍治療，所有 10 例均康復。已發(fā)現(xiàn)閥門故障導致了醫(yī)院供暖系統(tǒng)中含防腐蝕劑的水進入普通供水系統(tǒng)。
應每年或每半年檢測 1 次為嬰兒和兒童準備配方奶和食品的水源，以確保硝酸鹽水平 <10ppm（<10mg/L）和亞硝酸鹽水平 <1ppm（<1mg/L）。攝入硝酸鹽污染水的母親的母乳喂養(yǎng)嬰兒不會發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥，因為硝酸鹽不會聚集于母乳中。
綜上所述，新生兒高鐵血紅蛋白血癥是一種罕見病，且癥狀性高鐵血紅蛋白血癥易被誤診、漏診，無癥狀性高鐵血紅蛋白血癥診斷更加困難。所以臨床工作中，新生兒青紫發(fā)作的時候，血氣分析中高鐵血紅蛋明顯升高，診斷高鐵血紅蛋白血癥時，要考慮一些獲得性因素可能，例如亞硝酸鹽中毒。
本文首發(fā)于 2024 年 3 月 13 日
策劃：yxtlavi | 監(jiān)制：gyouza, islay
題圖來源：視頻截圖（非案例中新生兒）
參考資料：
[1]Takahashi S, Ishige T, Takizawa T. Methemoglobinemia Outbreak in a Neonatal ICU and Maternity Ward. N Engl J Med. 2023;389(25):2395-2397. doi: 10.1056/NEJMc2308125
[2]田中淳子?堀米仁志?今井博則?森山伸子?齋藤久子?田島靜子?中村了正?滝田齊 （1996） 井戸水が原因で高度のメトヘモグロビン血癥を呈した1新生児例．小児科臨床．49: 1661-1665．
[3]群馬大學プレスリリース．群大病院北病棟からの上水系統(tǒng)の給水再開について（水質異常の原因と改善措置）．2021年12月16日．
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[9]Richard AM, Diaz JH, Kaye AD. Reexamining the risks of drinking-water nitrates on public health. Ochsner J. 2014;14(3):392-8.
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[16]https://www.city.maebashi.gunma.jp/material/files/group/2/hodo20211022_
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