有一種癌，85%以上的新發(fā)病例和死亡病例都在發(fā)展中國家，平均每兩分鐘，就要吞噬一條生命。與此同時，它又是目前唯一一種病因明確的癌癥，亦有可能成為人類歷史上第一個被消除的癌。
它就是宮頸癌，名副其實的“女性殺手”。
從20世紀90年代末期開始，很多國家宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都在下降。但在中國，不管是農(nóng)村還是城市，相關(guān)的數(shù)據(jù)卻一直在上升，發(fā)病年齡亦提前。
喬友林注意到這個問題時，他剛以中國醫(yī)學科學院/中國協(xié)和醫(yī)科大學“跨世紀學科帶頭人”的身份回國，開始中國腫瘤流行病學與人群預(yù)防研究。為了遏制這種惡性腫瘤在中國的蔓延，不久后，他便將研究重點從肺癌、食管癌轉(zhuǎn)向了宮頸癌，為創(chuàng)造“一個沒有宮頸癌的美好世界”這個艱巨的目標而努力。
二十多年來，喬友林極其團隊的努力改寫了宮頸癌防治領(lǐng)域篩查技術(shù)的歷史，他也被視為宮頸癌防控領(lǐng)域的“中國名片”。
中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院群醫(yī)學及公共衛(wèi)生學院特聘教授 喬友林，圖源：騰訊醫(yī)學ME大會
宮頸癌預(yù)防的新途徑
“所有（宮頸癌）患者的死亡都是不必要的?！?/p>
世界衛(wèi)生組織（WHO）在《宮頸癌防治指南》里這樣寫道。
在癌癥家族中，宮頸癌是一種特殊的癌癥。1976年，德國科學家Harald zur Hausen提出了人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸癌病變主要誘因的假說，并于7年后證明了它是導致宮頸癌的直接病因。自此，宮頸癌成為惡性腫瘤中唯一病因明確的腫瘤：幾乎所有宮頸癌都與14種高危型HPV中的一種或幾種持續(xù)感染有關(guān)，最常見的為HPV16型和18型。HPV的傳播則主要通過性或皮膚/粘膜間的接觸進行。
2008年，因為在宮頸癌研究領(lǐng)域的巨大貢獻，Hausen榮獲諾貝爾生理學/醫(yī)學獎。
圖源：騰訊醫(yī)學ME大會喬友林演講PPT
致病機理一旦明確，預(yù)防和治愈的目標就不再不可及：一方面，科學家可以針對HPV病毒研發(fā)疫苗；另一方面，人們可以通過檢測HPV病毒是否存在，來確認病人是否有患癌風險，而研究表明，即便感染了HPV病毒，從感染到引發(fā)癌癥也往往需要數(shù)年——這么長的窗口期，為癌前篩查、診斷和治療提供了相當大的操作空間。
這一切，讓宮頸癌成為人類歷史上第一個被消除的癌成為可能。
與此同時，篩查一直被視為防控宮頸癌的有效手段，常用的檢查方最初是巴氏涂片（亦稱宮頸脫落細胞涂片）。相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，它的應(yīng)用使宮頸癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)下降了80%。這種誕生于1940年的篩查方式在發(fā)達國家非常普遍，在美國，50%的婦女至少每5年做一次巴氏涂片檢查，超過85%的婦女一生中至少進行過一次巴氏涂片檢查。
然而，在一些發(fā)展中國家及地區(qū)，從未做過這類檢查才是絕大多數(shù)婦女的現(xiàn)狀。一方面，是因為“在發(fā)展中國家，有限的醫(yī)療經(jīng)費主要消耗在了疾病治療而不是預(yù)防上”，另一方面，則是巴氏涂片技術(shù)自身條件限制的原因。
用巴氏涂片檢查，需要從子宮頸部取少量的細胞樣品，放在玻璃片上，然后在顯微鏡下觀察是否異常，檢查結(jié)果非常依賴婦科醫(yī)生取樣和細胞病理學醫(yī)生閱片的水平。但在我國的很多地區(qū)，尤其是偏遠地區(qū)及基層單位，細胞病理學醫(yī)生的技術(shù)水平往往并不達標，用以彌補技術(shù)差距的培訓也不夠，因此，在臨床上，診斷不足或過度診斷的現(xiàn)象都很常見。除此之外，本身就高達40%的漏診率也是巴氏涂片的一大缺陷。
為了尋找更適合發(fā)展中國家的宮頸癌篩查方法，1999年，喬友林及其研究團隊來到山西襄垣縣，決定對35~50歲的2000名婦女進行一次宮頸癌篩查方法的比較研究。
25年前回國時，他已在腫瘤預(yù)防醫(yī)學領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗。出國前，在四川醫(yī)學院預(yù)防醫(yī)學專業(yè)學習，考了大連醫(yī)學院醫(yī)學碩士，去了中國醫(yī)學科學院昆明醫(yī)學生物學研究所；出國后，拿了美國約翰斯·霍普金斯大學公共衛(wèi)生學院博士【PhD】（注：公共衛(wèi)生博士是DrPH），又去了美國國家癌癥研究所的預(yù)防研究部工作，“每走一步，都奔著最高的目標去”。
在喬友林的指導下，整個課題的設(shè)計和執(zhí)行，均完全按照國際標準進行。團隊對當時市面上流行和創(chuàng)新的6種篩查方法進行了比較研究，以找出其中最有效、最適宜的方法。
最終，在此項研究成果的基礎(chǔ)上，團隊提出了適用于不同人群的宮頸癌最佳篩查方案，即“高危HPV DNA檢測”，為宮頸癌預(yù)防工作開辟了新途徑。
研究結(jié)束數(shù)月后的一天，喬友林突然收到了一封信，對方邀請他參加《第四屆國際多學科大會——宮頸癌全球預(yù)防戰(zhàn)略》并做演講。信中表示，他投稿的、在襄垣縣開展的研究入選了“全球9個優(yōu)秀研究”，還將決逐最終的“歐羅金國際獎”。
在確定對方不是騙子，并提供參會的所有費用后，喬友林以當“分母”的心情參加了大會和盧浮宮宴會廳舉行的頒獎典禮。沒想到的是，2000年4月8日，當唯一的“歐羅金國際獎”公布時，喬友林從廣播中聽到了自己的名字，“真是措手不及，沒有手機，也沒帶照相機，幸好大會主席的女兒給我們拍了張照片留念。”
后來，媒體在描述喬友林的經(jīng)歷時，習慣性將這件事定義為他在宮頸癌領(lǐng)域的“一舉成名”，是如WHO國際癌癥研究署最高獎項“杰出貢獻獎?wù)隆钡戎T多榮譽和獎項紛至前的序曲。
事實也相差不多。獲得“歐羅金國際獎”不久后，他就受邀加入了WHO國際宮頸癌專家委員會，也是WHO總干事癌癥防治專家委員會中唯一的中國專家。
讓沒有電和水的地方，也能篩查
與“名聲”相比，喬友林更惦念的還是那些受影響的人，那些具體的生命。
時隔多年，他依然記得，參加1999年襄垣縣宮頸癌篩查的，那個名為申翠蘭的農(nóng)村婦女。她在篩查中檢測出患有宮頸癌，隨后接受了免費的治療，痊愈。
“到今天還活得非常健康?！眴逃蚜衷诮衲?月19日的騰訊醫(yī)學ME大會上回憶道。讓他印象深刻的，并非申翠蘭的“幸運”，而是她周圍人的不幸。
“申翠蘭的姐姐也患了宮頸癌。但是姐姐不相信科學，怕花錢，有癥狀就扛著，58歲就診時已經(jīng)是晚期，一年以后便去世了。”
和姐姐類似，申翠蘭母親的宮頸癌被發(fā)現(xiàn)時也已到了晚期，不便手術(shù)， 在幾年的放、化療之后痛苦離世。
這些真實的個體的案例，讓喬友林始終無法釋懷。他在少年時代，放棄“為良將、當英雄”的人生理想，選擇成為一名良醫(yī)，便是因為親眼目睹了一個老船工的16歲獨生子的死。
“我把他從湖底救了上來，他當時沒有呼吸，還有脈搏，但當時老師和同學們沒有一人懂一點點人工呼吸”，于是他眼睜睜看到自己親手救起的人死在了送往醫(yī)院的途中。
如今，在宮頸癌病人面前，熟悉的挫折感再次來襲。喬友林苦苦思索，到底怎么做才能改變這種現(xiàn)狀？
彼時，HPV DNA篩查雖然是當時現(xiàn)有篩查方案中的最佳，但距離真正滿足發(fā)展中國家的現(xiàn)實需求依然很遠，從經(jīng)濟、操作、準確度上均是如此。
到了2003年，HPV第二代雜交捕獲技術(shù)（HC2）獲得美國FDA批準，用于宮頸癌篩查。從理論上說，液基細胞學加上HC2，是針對HPV的最佳組合檢測方法，其假陰性率為2%，假陽性率為15%。
“唯一的問題是，做一次這樣的聯(lián)合檢測需要花費500多元人民幣。”
這意味著，它只適合中國相對發(fā)達的城市。然而，在低衛(wèi)生資源的發(fā)展中國家，貧困婦女才是受宮頸癌威脅的最大群體。想要在這樣的群體中完成宮頸癌篩查，價格和技術(shù)上的簡單適宜都是必須要考慮到的因素。
上世紀90年代中期，印度籍的腫瘤預(yù)防學家?？ㄌ岢隽嘶诖姿崛旧庋塾^察法的篩查技術(shù)（VIA）。這種方法是將醋酸涂在宮頸上，以肉眼觀察其變化，判斷癌變的發(fā)生。VIA成本低廉，只需要幾塊錢，就可進行一次檢測，因此很受貧困地區(qū)歡迎，但問題是準確度不高，如果操作者不熟練，假陰性和假陽性可高達40%和30%。
為了找到兼具經(jīng)濟、準確、安全、有效的宮頸癌篩查方法，世衛(wèi)組織專家開會討論，寄希望于通過全球多中心研究，研發(fā)一種適用于發(fā)展中國家的簡單、便宜、準確率高的HPV篩查技術(shù)。
2003年，中國、印度、美國和WHO合作的“全球多中心宮頸癌防治與快速篩查技術(shù)研究”（START）資金批下來了，即比爾/梅林達?蓋茨基金會全額支持的1300萬美元研究資金。
喬友林和?？I(lǐng)導各自的研究團隊，分別負責START項目在中國和印度各包括10000多名婦女、歷時5年的HPV快速篩查法的研究實驗。
喬友林帶領(lǐng)研究隊伍來到了彼時衛(wèi)生資源落后、宮頸癌高發(fā)的江西修水、甘肅武都以及山西襄垣、沁縣、武鄉(xiāng)等地，以國際統(tǒng)一標準開始了宮頸癌的流行病學調(diào)查，并對這5個縣的一萬一千多名農(nóng)村婦女進行了篩查，以獲取人群防治研究的數(shù)據(jù)。
“應(yīng)該說項目的前四年，我們都在探索各種可能的高精確度檢測方法，除HPV快速篩查實驗外，還包括尋找其他致腫瘤標志物。但是這些標志物的試驗都失敗了?！?/p>
5年來，進行的實驗數(shù)以萬人次，到了后來，對于試驗結(jié)果的準確與不準確，研究團隊都已經(jīng)沒有太大的心理波動了。
“做的次數(shù)太多了，連襄垣婦幼保健院的一位基層衛(wèi)生員都練出一手絕活，手工滴液到涂片上的準確程度和機器一樣精準?！?/p>
最終，他們在與中外企業(yè)和科學界的廣泛合作中，開發(fā)出了一款名為“careHPV”的快速篩查技術(shù)，這是一種“簡單、快速、準確、安全、且成本較低”的核酸檢測技術(shù)。它的原理，類似于如今人們都很熟悉的檢測新冠病毒的核酸檢測，從病毒的DNA著手，從檢測完到出結(jié)果只需兩三個小時（第二代雜交捕獲技術(shù)7個小時出結(jié)果），能檢測出14種HPV亞型。
2007年9月22日，英國《柳葉刀-腫瘤學》雜志以快速通道發(fā)表了這一研究成果，并配有來自三個國家的科學家的評論文章。
喬友林說，“這項技術(shù)的準確度與雜交捕獲二代技術(shù)相差甚小，但費用卻只是它的1/10，大約40元，而且鄉(xiāng)村衛(wèi)生員經(jīng)過基本訓練都可操作。”
careHPV所用的試劑無須冷藏保存，配有一個可攜帶的篩查設(shè)備。設(shè)備看起來像個臺式電腦加一瓶洗脫液和加樣槍，可支持96孔板快速批量檢測，也可不需要交流電，不需要蒸餾水……從衛(wèi)生經(jīng)濟學的角度，這是極其適合貧困地區(qū)的宮頸癌篩查辦法，無論沙漠與高山。
“不要小看了這幾個小時的提速。早半天，就可以對病人實時地提供檢測結(jié)果和治療建議。結(jié)果等待時間一長，很多病人就流失了。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了癌前病變，但病人卻不知去向了?！?/p>
這項技術(shù)在中國應(yīng)用獲得成功，也改寫了宮頸癌篩查技術(shù)的歷史。
“HPV快速篩查，是宮頸癌二級預(yù)防的新方向。它不但為早診早治療提供了更為可靠的技術(shù)職稱，而且對推動發(fā)展中國家的健康公平意義重大?！北葼柤懊妨者_·蓋茨基金會的簡·阿古斯特博士如此評價。
疫苗管用，篩查更適合中國國情
在喬友林和他的團隊死磕篩查技術(shù)期間，制藥巨頭默沙東和葛蘭素史克相繼研發(fā)出了宮頸癌預(yù)防性疫苗。從2006年開始，預(yù)防宮頸癌的疫苗相繼在一百多個國家和地區(qū)獲準上市。
這無疑是一個讓人非常鼓舞的消息。對喬友林而言，他則多了一份推動宮頸癌疫苗在國內(nèi)上市的需要。不過，這并不意味著篩查技術(shù)就不需要了。畢竟，對于已經(jīng)感染了HPV病毒的女性而言，疫苗的作用已經(jīng)不大，基本只能依靠篩查。
WHO將女性宮頸癌的防控措施分為三級：一級預(yù)防，為9-14歲兒童接種HPV疫苗；二級預(yù)防，30歲后定期篩查；三級預(yù)防則是對確診病人的有效治療。其中，將宮頸癌扼殺在癌前狀態(tài)，是提升女性健康福祉的公認之舉，也是癌癥防治最經(jīng)濟的舉措。
在我國，約84.5%的宮頸癌都與HPV 16、18型持續(xù)感染有關(guān)。已上市的5種疫苗均覆蓋了這兩個我國乃至全球最常見的宮頸癌的型別。WHO指出，這幾種疫苗均有預(yù)防宮頸癌的功能，關(guān)鍵是應(yīng)“盡早接種”。
但截至目前，我國HPV疫苗接種覆蓋并不高。2019年中國大陸18-45歲人群對HPV疫苗認知行為的調(diào)查結(jié)果顯示，只有3%的女性接種過HPV疫苗。根據(jù)目前上海市報告，WHO推薦優(yōu)先接種的9-14歲女孩的HPV疫苗接種率，尚不足1%。
圖源：騰訊醫(yī)藥ME大會
其原因，早有研究者指出：對大部分中國女性來說，HPV疫苗可及性差、接受度低；因價格昂貴且產(chǎn)能有限，其接種成本對于貧困地區(qū)的女性難以負擔——即使在城市，HPV疫苗目前也面臨嚴重短缺，供不應(yīng)求。
另一方面，宮頸癌的發(fā)展，是一個從HPV感染-持續(xù)感染-癌前病變-侵潤癌的漫長過程。
“預(yù)防宮頸癌有兩道關(guān)口，第一，在病毒侵入人體前打疫苗，體內(nèi)抗體就會把病毒殺死。第二，成年婦女需要定期篩查，若能在癌前病變階段查出來，就可以達到根治?！?/p>
圖源：騰訊醫(yī)藥ME大會
因此，在有些專家學者看來，基于我國國情，相較于昂貴且短缺的HPV疫苗，宮頸癌二級預(yù)防，即人群篩查更為有效。喬友林認為，HPV預(yù)防性疫苗接種和篩查相結(jié)合才是最佳的宮頸癌預(yù)防方式。
但是相對于“打針即見效”的疫苗，篩查的難度太高了。
2020年，WHO提出了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，制定了“90-70-90”的行動計劃。建議所有國家為90%的少女在9歲-15歲前接種宮頸癌疫苗，除此之外，要“為70%的成年婦女在35歲和45歲時各至少接受一次高精度宮頸癌篩查，為90%確診病人進行規(guī)范治療?！?/p>
但在中國，“（需要篩查的）這個群體太大了”，而且“我國定的是35歲到64歲，30年的時間跨度”。這就需要極其龐大的服務(wù)量。WHO也考慮到了這種情況，提出可以延長篩查周期，即不需要兩年三年查一次，三到五年查一次就可以。
但即便如此，基于人口基數(shù)，我國想要完成此項工作，需要服務(wù)的人次也在十億的數(shù)量級。
根據(jù)發(fā)達國家的經(jīng)驗，覆蓋率及篩查質(zhì)量達標的話，10年的時間足以降低宮頸癌發(fā)病率及死亡率。但根據(jù)國家衛(wèi)健委公布的數(shù)據(jù)，截至2018年，我國中央財政已在“兩癌”（宮頸癌和乳腺癌）篩查項目上投入20多億元，10年來，累計為適齡農(nóng)村婦女提供的免費宮頸癌和乳腺癌的篩查卻僅有近1億人次，不僅篩查覆蓋率遠低于預(yù)期，目前已覆蓋人群的篩查質(zhì)量也不理想。
圖源：騰訊醫(yī)藥ME大會
導致這種狀況的，除了市場、流程、管理、個體認知等方面的原因外，另一重要因素，就是所用的篩查技術(shù)。目前在全國免費“兩癌”篩查項目中，約95%的地區(qū)采用的是細胞學檢查手段。如前文所述，作為一種傳統(tǒng)的檢測方式，這種方法簡便、經(jīng)濟，但對操作篩查者的技術(shù)要求也高。
與之相比，careHPV，國際上公認的、兼具準確度與經(jīng)濟型的適合發(fā)展中國家使用的HPV快速篩查技術(shù)顯然更為適合。
然而此技術(shù)，自2007年研發(fā)成功以來，先后于2010年獲得歐盟CE認證、于2013年WHO頒布的《宮頸癌病變篩查和管理指南》被重點推薦，并被陸續(xù)引入南非、西非、印度和老撾等國家，用于篩查宮頸癌；于2012年獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市用于檢測HPV，在深圳建成試劑生產(chǎn)車間，以供應(yīng)全球?qū)m頸癌篩查需要，但尚未被納入我國的宮頸癌防治體系。
2018年7月13日，careHPV獲得世衛(wèi)組織的資格認證（PQ）。同一年，WHO總干事Dr. Tedros Adhanom發(fā)出了在2030年全球消除宮頸癌的呼吁。
“對于很多發(fā)展中國家而言，他們沒有能力對產(chǎn)品進行審核，通過WHO的認證可以得到他們的認可采購?！毕嚓P(guān)人士如此解釋PQ的作用，希望careHPV可以借此在我國也進一步用于宮頸癌篩查，成為中國消除宮頸癌的利器。不過四年過去，careHPV仍在等待更進一步。
2017年5月18日，四價重組人乳頭瘤病毒疫苗正式獲批在中國上市時，作為此疫苗在中國上市前臨床試驗評價終點指標的主要研究者，喬友林曾感慨：“遲到的代價實在太大了”。那時，距離HPV疫苗首次上市已經(jīng)過了11年。以中國的人口基數(shù)計算，期間錯過接種HPV疫苗的女性大概也是一個天文數(shù)字。
不過，讓人欣慰的是，“第一塊石頭”被撬動之后，在HPV疫苗方面，我國的推進有目可睹，我國研發(fā)的2個國產(chǎn)二價HPV疫苗分別于2019年12月和2022年3月獲批上市。
如今，在careHPV納入我國宮頸癌防治體系這件事上，喬友林的經(jīng)歷似乎再現(xiàn)了。
這同樣是一個復(fù)雜的過程，從經(jīng)濟成本到衛(wèi)生效益，從技術(shù)的說服力到統(tǒng)一的評估手段，從各地區(qū)具體的實施可行性，到全局的衛(wèi)生資源公平，都需要考慮。但有了HPV疫苗的推進經(jīng)驗，業(yè)內(nèi)人士也在期待，屬于careHPV的“第一塊石頭”也可以更早被推動。