▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯
新冠大流行發(fā)展至今，新冠病毒對老年人的殺傷力一直是最令人擔(dān)憂的問題之一。由于人的免疫系統(tǒng)隨年齡增長而老化衰退，老年人感染新冠后往往病情更嚴(yán)重，死亡率也更高。為這一群體提供更好的臨床療法，是生物醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注的一個問題。
日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》帶來一種口服藥物的實驗進(jìn)展，這種藥物旨在幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)年輕，從而有望在新冠疫情中為風(fēng)險最大的老年人提供保護(hù)。
研究論文報告了這種口服藥物asapiprant（BGE-175）在小鼠模型中的效果，表明可以有效預(yù)防年老小鼠因感染致命毒性的新冠病毒而死亡。
實驗中，SARS-CoV-2病毒株經(jīng)過改造后可以感染小鼠，并引起多種類似于人類感染新冠后出現(xiàn)的病理特征，比如肺泡中積聚液體，免疫細(xì)胞廣泛浸潤肺組織，以及高水平的促炎因子。此外，和人類類似，小鼠感染后的嚴(yán)重程度也與年齡有關(guān)，同樣量的病毒，年老小鼠比年輕小鼠的死亡率更高。
在小鼠感染兩天并出現(xiàn)癥狀后，研究人員用BGE-175以每日30 mg/kg的劑量給一部分小鼠進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，接受藥物的年老小鼠中有90%存活下來，而所有未經(jīng)治療的年老小鼠均死亡。
從原理來看，該藥物屬于PTGDR拮抗劑，也就是通過阻斷前列腺素D2（PGD2）與其受體DP1之間的相互作用，抑制PGD2參與的信號通路。對BGE-175進(jìn)行臨床開發(fā)的生物技術(shù)公司BioAge基于人工智能的藥物發(fā)現(xiàn)平臺將PGD2-DP1途徑確定為免疫衰老的關(guān)鍵靶標(biāo)。
研究顯示，PGD2-DP1信號通路隨著年齡增長而變得活躍，從兩方面損害免疫系統(tǒng)的功能：一是導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞遷徙效率降低，無法快速有效地向T細(xì)胞呈遞抗原，減緩抗體反應(yīng)；其次，還導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞更積極地浸潤感染組織，出現(xiàn)破壞性的炎癥反應(yīng)。這一系列變化導(dǎo)致的后果就是，老化的免疫系統(tǒng)對新感染反應(yīng)慢，一旦出現(xiàn)反應(yīng)則反應(yīng)過度的可能性高。
在此次的論文中，實驗證明BGE-175增加了樹突狀細(xì)胞從肺部遷移到淋巴結(jié)，降低肺組織中嗜中性粒細(xì)胞的水平，并顯著提高了總生存率?！?/span>從PGD2通路活性的角度來看，該藥物將免疫系統(tǒng)恢復(fù)到更年輕的狀態(tài)。”研究團(tuán)隊指出。
另一組實驗則顯示，通過基因工程改造而無法合成PGD2或缺乏DP1的中年小鼠，在感染新冠病毒后比普通小鼠的病毒載量更低，表現(xiàn)出較少的炎癥和組織損傷，并且不易因感染而死亡，從而表明BGE-175通過PGD2途徑起作用。
圖片來源：123RF
由于藥物靶向宿主免疫系統(tǒng)而不是入侵病毒，因此當(dāng)患者對其他抗病毒藥物產(chǎn)生抗性或是病毒出現(xiàn)新的變異株逃避疫苗免疫時，這種藥物仍有可能發(fā)揮功效。同樣，由于作用機(jī)制并非特定于新冠病毒，該藥物還可以幫助老年患者抵抗其他致命感染。
“我們的發(fā)現(xiàn)清楚地表明，幫助老化的肺部環(huán)境改善免疫功能從而對抗免疫衰老，在這方面BGE-175的治療靶點(diǎn)發(fā)揮了關(guān)鍵作用?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺酆扇A大學(xué)的微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Stanley Perlman總結(jié)說，“該藥物在小鼠中的保護(hù)作用，說明隨年齡增長而下降的免疫力可以被BGE-175逆轉(zhuǎn)，為后續(xù)在住院治療的老年新冠患者中進(jìn)行試驗提供了強(qiáng)有力的理由?！?/p>
BioAge公司表示，一項2期臨床試驗已于2021年啟動，在住院治療的老年新冠患者中測試該藥物是否避免呼吸衰竭并降低死亡率。
期待這類新療法的成功可以早日為老年人群帶來有效的保護(hù)，減輕新冠病毒造成的負(fù)擔(dān)，幫助我們早期終結(jié)疫情。
參考資料：
[1] Lok-Yin Roy Wong et al。， （2022） Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19。 Nature Doi： https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04630-3
[2] BioAge’s oral drug prevents death from COVID-19 in old mice by reversing immune aging。 Retrieved Mar。 24， 2022， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/946865
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