實(shí)驗(yàn)制成的混合魚。（圖片來源：Michael Rosnach， Keel Yong Lee， Sung-Jin Park， Kevin Kit Parker）
在一汪清澈的水中，一條晶瑩剔透的魚正歡快地?cái)[動(dòng)著尾巴向前游動(dòng)。它的動(dòng)作看起來似乎不太協(xié)調(diào)，定睛一看，它的外表也和一般的魚不同，好像過于粗獷了些。
撰文|李詩源
審校|二七
如果在顯微鏡下看一眼，你便能揭開這條魚的“真面目”。其實(shí)這只是科學(xué)家造出來的一條魚，它的“零件”不過是一些紙板、明膠、塑料，還有你想不到的成分——人的心肌組織。這樣一部聽上去頗有科幻氣息的作品，在最近登上了《科學(xué)》（Science）雜志。
自動(dòng)的液泵
我們的心臟由厚實(shí)有力的心肌包裹形成。在人的一生中，在你不經(jīng)意流逝的分分秒秒中，心臟總計(jì)要跳動(dòng)二三十億次，你既不需要也不能夠控制它的每一次跳動(dòng)。和隨意支配的骨骼肌不同，心臟有著自動(dòng)的節(jié)律性（automaticity）。
心臟這種天然、自動(dòng)的液泵，引起了科學(xué)家的關(guān)注。這種泵推動(dòng)血液形成循環(huán)的回路，是生命的動(dòng)力之源。在自然界中，除了在生物體內(nèi)，生物整體也可以被視為液泵，例如我們熟悉的魚。在某種意義上，魚游泳時(shí)本身也是一臺(tái)強(qiáng)有力的泵。通過協(xié)調(diào)而有力的肌肉收縮和水的反作用力，魚將儲(chǔ)存在體內(nèi)的能量轉(zhuǎn)化為身體前進(jìn)的動(dòng)能，這種過程與泵的工作機(jī)制異曲同工。
在機(jī)械化的人類文明中，泵則是一種重要的動(dòng)力裝置。人們?yōu)榱酥圃炀哂袕?fù)雜功能的機(jī)械費(fèi)盡周折，復(fù)刻如生物體般精密、復(fù)雜、協(xié)調(diào)的系統(tǒng)更是難如登天。那么為什么不轉(zhuǎn)換思路，用現(xiàn)有的天然材料來嘗試呢？來自哈佛大學(xué)的一群科學(xué)家便受到了斑馬魚的啟發(fā)：既然都是泵，能不能利用心臟這種自動(dòng)的泵，做出一條能自己游的魚？
紙板和心肌糊出來的魚
科學(xué)家模仿斑馬魚的形態(tài)和游動(dòng)動(dòng)作，設(shè)計(jì)了包含5層結(jié)構(gòu)的生物混合（biohybrid）魚。魚的身體最中央是一層柔性的明膠，左右兩側(cè)各夾了一層硬紙板，就像三明治一樣。而在左右的紙板外側(cè)、靠近尾部的位置，則分別織上了一層心肌組織，由人的干細(xì)胞分化而來。最后，為了保持平衡、調(diào)整浮力和減小阻力，魚的背側(cè)橫插了一片塑料的浮鰭，類似機(jī)翼。
混合魚結(jié)構(gòu)示意。從左到右分別為肌肉、紙板、明膠、紙板和肌肉，背側(cè)還插入了一片塑料鰭。（圖片來源：Michael Rosnach， Keel Yong Lee， Sung-Jin Park， Kevin Kit Parker）
最終，每條“成品魚”體長(zhǎng)只有14毫米，體重只有25毫克。整條魚的核心部分，則是那總重只有0.36毫克的心肌組織，包含大約73 000個(gè)活的心肌細(xì)胞。
在這里不得不提到心肌可能存在的一大特性。此前科學(xué)家猜想，心臟內(nèi)存在調(diào)控心肌收縮的反饋通路，當(dāng)心肌組織被拉伸時(shí)，其中機(jī)械敏感（mechanosensitive）的離子通道蛋白被激活，從而改變組織的電生理特性、引發(fā)收縮。
除了這種反饋機(jī)制外，在設(shè)計(jì)混合魚的時(shí)候，科學(xué)家還受到了另一類動(dòng)物的啟發(fā)——昆蟲。昆蟲的胸部具有兩組相互垂直的肌肉，這兩組肌肉收縮時(shí)會(huì)導(dǎo)致翅膀向相反的方向扇動(dòng)，也就意味著它們是一組拮抗（antagonistic）肌。當(dāng)其中一組肌肉收縮時(shí)，另一組肌肉被拉伸，這種刺激會(huì)反過來使之收縮，從而產(chǎn)生持續(xù)的交替收縮。
昆蟲肌肉異步收縮的示意。A：走向與前后體軸一致和垂直的兩組肌肉；B：肌肉拉伸可以引發(fā)一組拮抗肌交替收縮，產(chǎn)生持續(xù)的循環(huán)。（圖片來源：原論文補(bǔ)充材料）
這聽上去是不是很像心肌的特征？科學(xué)家認(rèn)為，采用了類似的雙層肌肉設(shè)計(jì)的混合魚，在身體一側(cè)的肌肉收縮時(shí)，另一側(cè)的肌肉便會(huì)被拉伸、引發(fā)收縮，形成類似的閉環(huán)回路。經(jīng)過實(shí)測(cè)，這種混合魚上的心肌組織可以自發(fā)收縮并形成持續(xù)的回路，讓它們能夠自己游起來，尾巴平均每秒能左右擺動(dòng)差不多2個(gè)來回。
混合魚可以自發(fā)交替收縮兩側(cè)的肌肉，有節(jié)奏地游動(dòng)。視頻為0.2倍速，每一小格的邊長(zhǎng)為1厘米。（來源：原論文補(bǔ)充材料）
加上起搏器
在真實(shí)的心臟中，有一小部分位于竇房結(jié)、房室結(jié)等結(jié)構(gòu)內(nèi)的細(xì)胞充當(dāng)了“起搏器”，可以自發(fā)產(chǎn)生電信號(hào)，促使心肌收縮。在實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家也嘗試著給這些魚加上了類似的起搏結(jié)構(gòu)。他們把另外一小叢心肌細(xì)胞也加到了混合魚的身體上，做成一個(gè)起搏節(jié)點(diǎn)——“G節(jié)點(diǎn)”（G-node）。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，G節(jié)點(diǎn)可以成功發(fā)送起搏信號(hào)，增強(qiáng)其他心肌細(xì)胞的收縮?；旌萧~在裝載上G節(jié)點(diǎn)后，擺尾的頻率明顯提高，平均每秒能左右擺動(dòng)接近3個(gè)來回。
最終，這些混合魚表現(xiàn)出了非常優(yōu)秀的游泳能力。它們當(dāng)中，游動(dòng)最快的速度達(dá)到了15毫米/秒，相當(dāng)于每秒前進(jìn)距離超過身體的長(zhǎng)度。相比之下，以前制造出的一些類似的生物混合體，游動(dòng)的速度只有這些魚的1/27到1/5。
自發(fā)游動(dòng)速度最快的混合魚，擺尾頻率達(dá)到3.7赫茲。視頻為1倍速，每一小格的邊長(zhǎng)為1厘米。（來源：原論文補(bǔ)充材料）
這些混合魚的游動(dòng)能力，一定程度上還達(dá)到甚至超過了自然界中一些體型相當(dāng)?shù)聂~。雖然像幼體斑馬魚等魚類的絕對(duì)游動(dòng)速度比混合魚快得多，但這些“天然魚”肌肉質(zhì)量可占體重的80%，而混合魚的這個(gè)比值只有1.4%，肌肉少得可憐。如果按單位質(zhì)量肌肉的游動(dòng)速度來比較，混合魚的速度可以超出天然魚70~150倍，頗有“四兩撥千斤”的風(fēng)范。
而且，這些看似簡(jiǎn)陋的混合魚實(shí)則非常耐久，其中維持自發(fā)游動(dòng)時(shí)間最長(zhǎng)的堅(jiān)持了108天，相當(dāng)于尾巴擺動(dòng)了3800萬次，而且在此期間其肌肉收縮幅度、最大游速、肌肉收縮的協(xié)調(diào)性都基本保持不變。而在以往關(guān)于生物混合體的研究中，那些“前輩”通常只能撐過1周至1個(gè)月左右。
用光照控制魚
你可能會(huì)覺得，這些混合魚雖然看上去很厲害，但是只能自發(fā)游動(dòng)而不聽指揮，似乎也很難派上用場(chǎng)。其實(shí)不然，科學(xué)家已經(jīng)留了后手。他們?cè)隰~左右兩側(cè)的心肌細(xì)胞中，分別插入了兩種不同的感光蛋白的DNA序列，使左右側(cè)的細(xì)胞分別可以表達(dá)出對(duì)紅光和藍(lán)光敏感的蛋白質(zhì)。這些感光蛋白在接受特定波長(zhǎng)的光照射后便會(huì)激活，將光信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的電信號(hào)，促使肌肉收縮。
也就是說，如果用特定波長(zhǎng)的紅光和藍(lán)光交替照射，混合魚的左右兩側(cè)肌肉組織便會(huì)交替收縮。這種光照的信號(hào)可以蓋過自發(fā)收縮的信號(hào)，使操作者可以從心肌組織手上接過對(duì)魚的控制權(quán)。通過這種光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)，科學(xué)家就可以精準(zhǔn)地操控細(xì)胞的活動(dòng)和行為。
在施加交替變化的紅-藍(lán)光刺激后，混合魚的肌肉收縮變得與光照變化同步。（來源：原論文補(bǔ)充材料）
而如果用其中一種光持續(xù)照射，混合魚的肌肉就會(huì)停止收縮，讓魚停下來；撤去光源或者碰一下混合魚（機(jī)械刺激），又可以讓魚重新動(dòng)起來。
上：?jiǎn)紊獬掷m(xù)照射會(huì)使混合魚停止運(yùn)動(dòng)，撤去光照后恢復(fù)運(yùn)動(dòng)；下：在單色光持續(xù)照射的情況下，施加外部機(jī)械刺激可以使魚恢復(fù)運(yùn)動(dòng)。（來源：原論文補(bǔ)充材料）
生物機(jī)械要來了？
從這項(xiàng)研究看來，生物和機(jī)械的混合體似乎大有可為。不過，這次科學(xué)家做出來的魚還只是非常簡(jiǎn)陋的雛形（從它們的外形也能看出來），距離功能強(qiáng)大的裝置還有很遠(yuǎn)。對(duì)于科學(xué)家來說，這項(xiàng)工作只不過是為開發(fā)更強(qiáng)大的自動(dòng)化系統(tǒng)鋪上了又一塊奠基石。
他們同樣在乎的，還有對(duì)心肌細(xì)胞本身的生理特性和工作機(jī)制的探究。如果說生物混合魚略帶些科幻色彩，那么研究清楚我們最重要的器官之一——心臟，進(jìn)而用心肌細(xì)胞做出復(fù)雜的人工心臟，則是真切的濟(jì)世救民情懷。畢竟，有許多無助的先天心臟畸形患者在等待一顆健康的心臟，而器官移植的缺口一直有如深壑，人工心臟將會(huì)成為患者的一根救命稻草。
但要復(fù)現(xiàn)心臟這種復(fù)雜系統(tǒng)的物理特性和功能，做出一顆完好、可以跳動(dòng)十億次，而且還可以自行修復(fù)細(xì)胞的人工心臟，并不是一件近在眼前的事。這項(xiàng)研究的通訊作者凱文·基特·帕克（Kevin Kit Parker）打趣道：“我們可以用橡皮泥做出模型心臟，但這并不意味著我們可以做出一個(gè)心臟。”盡管如此，既然心肌和“魚”的巧妙結(jié)合已經(jīng)給我們帶來了驚喜，又何妨期待這個(gè)領(lǐng)域和孜孜不倦、腦洞大開的科學(xué)家們，繼續(xù)刷新我們的認(rèn)知？
“挑戰(zhàn)是艱巨的。但這也正是我們?yōu)橹畩^斗的目標(biāo)。”帕克堅(jiān)定地說道。
論文鏈接：
http://www.science.org/doi/10.1126/science.abh0474
參考鏈接：
https：//www.eurekalert.org/news-releases/942508
https：//www.eurekalert.org/news-releases/942778
https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572070/
https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557664/
https：//www.britannica.com/science/optogenetics
https：//bme.gatech.edu/bme/news/researchers-create-biohybrid-fish-powered-human-heart-cells