精子的直線運(yùn)動(dòng)對(duì)正常的受精過(guò)程、物種的延續(xù)是至關(guān)重要的。但這一過(guò)程是如何受到控制的呢？近期在發(fā)表于《科學(xué)》封面文章中，一支國(guó)際合作研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)的研究，揭示了精子一往直前的秘密。
撰文 | 石云雷
受精過(guò)程是人類得以繁衍的必要條件。一個(gè)成熟的精子想要與成熟的卵子結(jié)合，它需要超過(guò)同期競(jìng)爭(zhēng)的數(shù)十億個(gè)精子。因此，這顆精子需要具有優(yōu)異的游動(dòng)能力，在與卵細(xì)胞相遇后，具有更快地分泌酶，從而溶解透明帶和卵細(xì)胞膜的能力。這場(chǎng)生命最初的競(jìng)爭(zhēng)，能確保勝者是有活力的精子，增加了后期胚胎的存活幾率。
圖片來(lái)源：Gadadhar et al。 / Science 2021
精子特殊的結(jié)構(gòu)
哺乳動(dòng)物的精子結(jié)構(gòu)十分特殊，主要包含頭部和尾部。頭部含有單倍染色體，一些關(guān)鍵的細(xì)胞器等，在其外層還附著一個(gè)頂體，能分泌一些酶以幫助精子進(jìn)入卵細(xì)胞。其尾部最主要的機(jī)構(gòu)為鞭毛（flagellum），它的游動(dòng)能力能幫助精子快速向前運(yùn)動(dòng)，也能促進(jìn)精子和卵細(xì)胞的融合。精子尾部前端排列著大量線粒體，能在精子的游動(dòng)過(guò)程中提供能量。
在哺乳動(dòng)物中，精子運(yùn)動(dòng)能力強(qiáng)弱直接關(guān)系到物種的繁衍。通過(guò)一些新的實(shí)驗(yàn)方法和觀察手段，許多研究人員對(duì)精子的特殊結(jié)構(gòu)和游動(dòng)模式，取得了更全面的認(rèn)識(shí)。去年8月一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)·進(jìn)展》的文章，顛覆了近300年來(lái)生物學(xué)界關(guān)于精子如何游動(dòng)的觀點(diǎn)。相比于此前認(rèn)為的上下對(duì)稱性擺動(dòng)，這一研究發(fā)現(xiàn)，精子的尾部實(shí)際上會(huì)以轉(zhuǎn)圈的形式運(yùn)動(dòng)。
近期，在《科學(xué)》雜志的封面文章中，由巴黎居里研究所、馬克斯·普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)研究所等組成的一個(gè)國(guó)際性研究團(tuán)隊(duì)，揭示了精子能一直向前進(jìn)行直線運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵機(jī)制，而這項(xiàng)機(jī)制與人類的生殖和一些疾病的出現(xiàn)密切相關(guān)。
控制鞭毛，最為關(guān)鍵
精子為何能勇往直前？除了擁有持續(xù)不斷的能量供應(yīng)外，還離不開鞭毛有節(jié)律的擺動(dòng)。在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家首先注意到了一種特殊的細(xì)胞結(jié)構(gòu)——微管（microtubule）。它能形成于細(xì)胞骨架、鞭毛和纖毛等。在細(xì)胞中，微管蛋白在合成后期會(huì)受到一定的結(jié)構(gòu)修飾，例如其結(jié)構(gòu)上會(huì)添加一些氨基酸殘基和糖基，并因此具有更多的生理功能。此前的研究證實(shí)，在鞭毛或纖毛結(jié)構(gòu)中也存在微管蛋白的修飾，但并不清楚它們的作用。
為了研究一種常見的甘氨酸鏈修飾是否會(huì)影響精子鞭毛的運(yùn)動(dòng)，研究人員敲除了雄性小鼠體內(nèi)能進(jìn)行甘氨酸修飾的兩種酶基因，分別是TTLL3和TTLL8。由于小鼠的腦室、呼吸道等中也存在纖毛組織，研究人員仔細(xì)檢查這些部位，并沒有發(fā)現(xiàn)異常。隨后，他們從評(píng)估了小鼠精子的質(zhì)量，測(cè)量了精子的數(shù)量、形態(tài)和活力。
與正常的精子相比（右邊），實(shí)驗(yàn)小鼠的微管蛋白上缺乏甘氨酸鏈修飾。圖片來(lái)自研究論文
與正常雄性小鼠相比，這些小鼠的精子數(shù)量沒有變化，只有少數(shù)在形態(tài)上存在一些缺陷。但是，精子的運(yùn)動(dòng)情況卻發(fā)生了很大的變化：向前直線運(yùn)動(dòng)的精子的數(shù)量明顯減少，此外它們的運(yùn)動(dòng)速度也明顯降低。他們觀察到，大部分精子曲向擺動(dòng)的幅度加大，主要在進(jìn)行繞圈運(yùn)動(dòng)，其向前直線運(yùn)動(dòng)能力大幅降低。
右圖和左圖分別為計(jì)算機(jī)模擬和實(shí)驗(yàn)觀察到的正常小鼠精子和實(shí)驗(yàn)小鼠精子運(yùn)動(dòng)情況。實(shí)驗(yàn)小鼠的精子運(yùn)動(dòng)的曲率增大且無(wú)法直線游動(dòng)。
在低溫電子顯微鏡下，他們觀察到精子鞭毛的大分子結(jié)構(gòu)、微管蛋白組裝都沒有發(fā)生變化。而缺乏甘氨酸鏈導(dǎo)致精子質(zhì)量降低的原因，有可能和鞭毛中更微小的結(jié)構(gòu)組成變化有關(guān)。這次，他們將視線瞄準(zhǔn)了更細(xì)微的鞭毛分子結(jié)構(gòu)和控制鞭毛運(yùn)動(dòng)的分子動(dòng)力馬達(dá)。
正常小鼠精子和實(shí)驗(yàn)小鼠精子游動(dòng)的圖片。
鞭毛的微觀結(jié)構(gòu)
文章的第一作者、法國(guó)居里研究所的Sudarshan Gadadhar表示：“精子鞭毛的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)包括成對(duì)的微管結(jié)構(gòu)以及提供動(dòng)力的、與微管連接的動(dòng)力蛋白臂（dynein arms）?！眲?dòng)力蛋白臂可分為外部動(dòng)力蛋白臂（ODA）和內(nèi)部動(dòng)力蛋白臂（IDA），主要控制精子鞭毛的運(yùn)動(dòng)。其中ODA控制鞭毛擺動(dòng)的振幅和頻率，而IDA能控制精子擺動(dòng)的波形。
鞭毛的結(jié)構(gòu)組成，微管內(nèi)外分別有一個(gè)動(dòng)力蛋白臂。圖片來(lái)源：維基百科
在正常的小鼠精子中，微管蛋白上會(huì)存在兩種氨基酸鏈（甘氨酸和谷氨酸）修飾。這些修飾能促進(jìn)ODA和IDA與微管蛋白的連接，有助于機(jī)械力的傳導(dǎo)和調(diào)控。但缺乏甘氨酸修飾時(shí)，動(dòng)力蛋白臂ODA和IDA與微管的連接會(huì)出現(xiàn)異常，而鞭毛運(yùn)動(dòng)的振幅、頻率和波形也會(huì)出現(xiàn)異常。此外，由于多個(gè)微管對(duì)上甘氨酸鏈修飾存在差異，導(dǎo)致它們的運(yùn)動(dòng)并不協(xié)調(diào)，最終使得鞭毛出現(xiàn)了更加異常的擺動(dòng)，也就是曲向運(yùn)動(dòng)的幅度增加，無(wú)法進(jìn)行正常的直線運(yùn)動(dòng)。
這種鞭毛的異常擺動(dòng)現(xiàn)象，通常會(huì)導(dǎo)致一種常見的男性不孕癥——弱精子癥（asthenozoospermia）。在這一病癥中，雄性會(huì)形成很多無(wú)法向前運(yùn)動(dòng)的精子，且精子的活性較低。而導(dǎo)致這種癥狀的原因包括精子代謝異常、鞭毛超微結(jié)構(gòu)異常和精子壞死。正如在小鼠實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)的現(xiàn)象，微管缺乏修飾導(dǎo)致的精子質(zhì)量降低，極大地降低了它們的生殖能力。
文章另一位作者Gaia Pigino說(shuō)：“這項(xiàng)研究的重要性在于，它顯示了鞭毛微管蛋白上的修飾在調(diào)控基本生物過(guò)程中發(fā)揮積極作用。此外，這項(xiàng)研究指出了男性不育的新機(jī)制?！倍颖廾彩侨梭w內(nèi)多種纖毛類型之一。雖然在研究中，科學(xué)家并沒有在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其他的微管蛋白修飾缺陷相關(guān)的疾病，但考慮到各種纖毛或微管蛋白在多種細(xì)胞和組織的關(guān)鍵作用，它們可能會(huì)與相發(fā)育障礙、呼吸和視力障礙等疾病存在關(guān)聯(lián)。