為了打擊癌癥，科學(xué)家們從各種不同的角度，想了各種辦法，昨天，紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心（MSKCC）的Li Ming博士團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上同時(shí)發(fā)表了兩篇文章。他們在傷口愈合機(jī)制的啟發(fā)下，發(fā)現(xiàn)了新的遏制癌癥的方法。
他們選中的靶點(diǎn)是CD4+T細(xì)胞中的TGF-β信號通路，通過抗體靶向阻斷，可以切斷腫瘤的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，高效阻止腫瘤的發(fā)展。
Li Ming博士（圖片來自于MSKCC官網(wǎng)）
傷口愈合是如何和治療癌癥聯(lián)合在一起的呢？讓我們一起回憶一下以前被刀或者其他鋒利的東西割傷的時(shí)候，傷口會出現(xiàn)“紅熱腫痛”的炎癥反應(yīng)，進(jìn)入愈合階段后，血管擴(kuò)張，免疫細(xì)胞在傷口處值守，清除可能接觸到的病原體。最后，隨著傷口被新的組織填補(bǔ)，炎癥也消退。
在這個(gè)過程中，一個(gè)關(guān)鍵的分子——TGF-β的水平隨著炎癥的出現(xiàn)和消退，同步增加再減少。而腫瘤發(fā)展和傷口愈合的前半段很像，始終保持高炎癥水平，新生血管增加，因此，在上世紀(jì)80年代中期，就有研究人員將腫瘤喻為“無法愈合的傷口”。
之前的研究表明，在癌癥患者中，T細(xì)胞中的TGF-β始終處于高水平，在體外實(shí)驗(yàn)中，抑制它可以增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞（殺傷性T細(xì)胞）的活性，抑制腫瘤進(jìn)展。
但之前的研究還不夠深入，TGF-β對不同類型的T細(xì)胞的作用不一樣，作用機(jī)制也不是很清楚。
在目前有限的信息基礎(chǔ)上，研究人員首先想知道的是，TGF-β促進(jìn)腫瘤生長的效果究竟是通過哪類免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。鑒于之前發(fā)現(xiàn)過TGF-β和CD8+T細(xì)胞的關(guān)系，研究人員一開始也奔著這個(gè)方向去做了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果在乳腺癌小鼠模型中，雖然CD8+T細(xì)胞中的TGF-β受體被消除了，但腫瘤卻是該怎么長就怎么長。
排除了這個(gè)，下一個(gè)就是CD4+T細(xì)胞。同樣的實(shí)驗(yàn)，這一次，他們成功阻止了腫瘤。
敲除CD4+T細(xì)胞中TGF-β受體后，小鼠腫瘤細(xì)胞死亡（右圖藍(lán)色部分）
靶向CD4+T細(xì)胞中的TGF-β既沒有直接殺死癌細(xì)胞，也沒有調(diào)動其他的免疫細(xì)胞去殺死癌細(xì)胞，它們所做的，是“模擬”正常的傷口愈合過程，讓癌細(xì)胞駐扎位置的脈管結(jié)構(gòu)重塑，變得像普通組織一樣，缺少了復(fù)雜致密的血管來傳輸氧氣和營養(yǎng)，癌細(xì)胞就無法生存擴(kuò)增，最終邁向死亡。研究人員把這個(gè)過程歸類為腫瘤微環(huán)境的重編程。
CD4+T細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞，主攻對免疫反應(yīng)的抑制，實(shí)驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象支持了，TGF-β是通過操縱這類T細(xì)胞，促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃逸的。
在以前的研究中，TGF-β被發(fā)現(xiàn)可以抑制1型和2型輔助T細(xì)胞（Th1/Th2）的分化[6]，它們兩個(gè)的特征在于分泌的細(xì)胞因子不同，一個(gè)是干擾素-γ，一個(gè)是白介素-4，反之，這兩種細(xì)胞因子也有利于各自分泌細(xì)胞的發(fā)育。
在這次的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，依賴于白介素-4的Th2主導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境的重編程，預(yù)防了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
其實(shí)重塑脈管系統(tǒng)的另一種方法，也就是抗腫瘤血管生成治療，已經(jīng)用了很多年了，但對于患者來說，臨床益處有限。
因此，在另一篇文章中，研究人員在對免疫檢查點(diǎn)抑制劑或抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療有抗性的乳腺癌小鼠模型中驗(yàn)證了靶向CD4+T細(xì)胞中TGF-β的效果。
他們設(shè)計(jì)了一種可以特異性結(jié)合CD4+T細(xì)胞中TGF-β的抗體藥物——4T-Trap，它對TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗體更有效，80%最大抑制效果需要的濃度僅為1.3nM，而普通抗體為25nM。
AT-Trap和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的結(jié)構(gòu)對比
根據(jù)測定的4T-Trap的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，研究人員選擇了每周兩次，每次100μg劑量的方案，靜脈內(nèi)給藥，在小鼠中進(jìn)行了10劑治療，監(jiān)測接下來6周的腫瘤進(jìn)展情況。
根據(jù)免疫組織學(xué)分析結(jié)果，和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的對照組相比，只有4T-Trap治療的小鼠才出現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的脈管系統(tǒng)的重組，且這一組小鼠纖維蛋白原的血管外沉積減少，說明治療抑制了血管的滲漏。#p#分頁標(biāo)題#e#
從血管結(jié)構(gòu)上來說，4T-Trap組小鼠的血管更明顯地表現(xiàn)出覆蓋緊密的NG2+周細(xì)胞和GP38+成纖維細(xì)胞，以及強(qiáng)連接性的基底膜蛋白，膠原IV和纖連蛋白。這些變化都表明，4T-Trap的的確確促進(jìn)了小鼠的脈管系統(tǒng)重組。
與此同時(shí)，4T-Trap組小鼠在治療后5-6周時(shí)，腫瘤脈管系統(tǒng)的不規(guī)則模式被有效抑制，遠(yuǎn)端缺氧面積大幅增加，癌細(xì)胞大量死亡，總的腫瘤負(fù)荷最小。
4T-Trap和其他抗體治療后腫瘤負(fù)荷隨時(shí)間的變化
對于腫瘤來說，缺氧環(huán)境下，它們會通過更強(qiáng)力地誘導(dǎo)VEGF來適應(yīng)缺氧環(huán)境，解決供給不足，繼續(xù)擴(kuò)張。研究人員也確實(shí)觀察到了4T-Trap組小鼠腫瘤缺氧區(qū)域的VEGF表達(dá)增加，因此，他們又設(shè)計(jì)了一個(gè)名為VEGF-Trap的VEGF受體誘餌，可以和缺氧區(qū)域的VEGF結(jié)合。
當(dāng)4T-Trap和VEGF-Trap雙管齊下時(shí)，癌細(xì)胞的死亡一直擴(kuò)展到了缺氧區(qū)域的外邊界，這意味著，癌細(xì)胞得以垂死掙扎的那一點(diǎn)“星火”也被撲滅了。
因此，總的來說，靶向CD4+T細(xì)胞的TGF-β信號通路是研究人員新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)潛在抗癌靶點(diǎn)，通過重塑腫瘤微環(huán)境，或者是說，腫瘤的脈管系統(tǒng)，來抑制腫瘤的發(fā)展。雖然之前有靶向TGF-β的研究未能取得成功，但這可能是因?yàn)樗麄儧]有限定到CD4+T細(xì)胞中，只有這種更有針對性的抑制才是對腫瘤有效，且不傷害其他與TGF-β有關(guān)的功能的。
Li Ming博士表示，他們這算是“治愈了癌癥的傷口”，他提出，這種療法能夠成為當(dāng)前癌癥免疫治療的有力補(bǔ)充，他的團(tuán)隊(duì)目前正在和中心的臨床研究人員進(jìn)行合作，希望將新發(fā)現(xiàn)能夠轉(zhuǎn)化到患者的治療中。