近期，關(guān)于仿制藥和原研藥的討論熱火朝天，一致性評(píng)價(jià)出現(xiàn)數(shù)據(jù)雷同成為2025年醫(yī)藥圈首場(chǎng)“烏龍”，但在輿論場(chǎng)上，藥企和CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）公司的聲音卻幾不可聞，甚至有CRO公司對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者直言，“最近這五六年都沒(méi)做仿制藥（一致性）試驗(yàn)了”。
這在8年前是很難想象的。2016年3月，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》拉開(kāi)了國(guó)內(nèi)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的序幕，藥企舍得花大幾百萬(wàn)元往一致性評(píng)價(jià)“砸錢(qián)”，CRO公司也忙得不可開(kāi)交。
CRO公司仿制藥一致性評(píng)價(jià)的生意遇冷，緣于仿制藥在藥企心中的地位邊緣化。1月26日，一家國(guó)內(nèi)CRO公司內(nèi)部人士對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，監(jiān)管部門(mén)對(duì)一致性評(píng)價(jià)的要求一如既往地嚴(yán)格，但市場(chǎng)正在淘汰出清。未來(lái)，只有先讓仿制藥企業(yè)“活下來(lái)”，他們才能把藥從“合格”到“做得更好”。
一家仿制藥企業(yè)負(fù)責(zé)人則認(rèn)為，集采想用最低廉的價(jià)格買(mǎi)到合格藥，藥企想在保證質(zhì)量的同時(shí)保證合理利潤(rùn)，患者想擁有物美價(jià)廉的多樣化用藥選擇，這些初衷都沒(méi)有問(wèn)題，“但問(wèn)題在于怎么讓這個(gè)‘三角’保持穩(wěn)定合理的平衡”。
從天而降的“香餑餑”：一致性評(píng)價(jià)商單在2019年達(dá)到巔峰
一致性評(píng)價(jià)，全稱是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）為提高仿制藥質(zhì)量，確保其與原研藥具有相同療效而推行的審評(píng)制度。該制度自2016年正式啟動(dòng)，主要針對(duì)2007年之前批準(zhǔn)上市的口服固體制劑仿制藥，要求其與原研藥在質(zhì)量和療效上一致，臨床上可以相互替代。
作為藥物分析與質(zhì)量研究的科研人員，張明（化名）稱一致性評(píng)價(jià)剛啟動(dòng)的時(shí)候，幾乎95%以上的仿制藥都要“回爐”再造，加上“三年不過(guò)評(píng)就關(guān)門(mén)，三家過(guò)評(píng)就集采”的時(shí)間壓力，眾多藥企紛紛轉(zhuǎn)向CRO公司尋求專業(yè)服務(wù)。
這塊從天而降的“香餑餑”，CRO公司想吃到嘴里，也得憑本事。根據(jù)2016年?yáng)|吳證券的一份研報(bào)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作流程可主要分為“尋找參比制劑-取得參比制劑-體外對(duì)比研究-生物等效性試驗(yàn)-申報(bào)與審批”五個(gè)環(huán)節(jié)，存在“流程復(fù)雜、時(shí)限短、費(fèi)用高、資源少”等難點(diǎn)，理想狀態(tài)下完成一個(gè)品種的評(píng)價(jià)工作需要19個(gè)月、花費(fèi)400萬(wàn)元—600萬(wàn)元，但可能遇到時(shí)間緊張、無(wú)法找到參比制劑、生物等效性試驗(yàn)（BE）資源不足等阻力。
趙強(qiáng)（化名）是國(guó)內(nèi)一家CRO公司的創(chuàng)始人，他經(jīng)歷了2017年到2019年一致性評(píng)價(jià)商單從爆發(fā)到巔峰的時(shí)代。他告訴記者，這些環(huán)節(jié)中，最核心的兩個(gè)是體外對(duì)比研究和生物等效性試驗(yàn)。在體外對(duì)比研究中，仿制藥與原研制劑溶出曲線（不同的PH值濃度下）是否一致，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，還需要通過(guò)生物等效性試驗(yàn)來(lái)證明仿制藥與原研藥的療效一致。
據(jù)趙強(qiáng)介紹，BE試驗(yàn)在健康人群中開(kāi)展，受試者例數(shù)通常在24到48之間，但不同品種的試驗(yàn)難度不同，有些品種的受試者可能需要100多例，所以收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也不一樣。一般來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)剛開(kāi)始開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作時(shí)，CRO公司的體外對(duì)比研究報(bào)價(jià)為300萬(wàn)元到500萬(wàn)元，BE試驗(yàn)的費(fèi)用則取決于受試者例數(shù)和抽血時(shí)間長(zhǎng)短，試驗(yàn)費(fèi)用區(qū)間在200萬(wàn)元到800萬(wàn)元。整體算下來(lái)，企業(yè)委托CRO公司做一個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)，花費(fèi)一般在幾百萬(wàn)元，難度比較高的品種，花費(fèi)一千多萬(wàn)元甚至兩三千萬(wàn)元也有可能。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施加速了CRO行業(yè)的發(fā)展。公開(kāi)資料顯示，國(guó)內(nèi)本土CRO發(fā)展于21世紀(jì)初，2000年前后，昭衍新藥、藥明康德、泰格醫(yī)藥等CRO公司已經(jīng)相繼成立，但除了泰格醫(yī)藥于2012年登陸A股，藥明康德、康龍化成、昭衍新藥等均于2017年至2019年密集登陸資本市場(chǎng)。中國(guó)CRO的市場(chǎng)規(guī)模也從2006年的30億元，增長(zhǎng)至2013年的220億元，如今已突破千億元大關(guān)。
熱潮漸退：BE試驗(yàn)醫(yī)院從幾十家增到幾百家，存量市場(chǎng)見(jiàn)底
據(jù)趙強(qiáng)回憶，從2019年開(kāi)始，公司接到的一致性評(píng)價(jià)商單逐漸下降，目前每年開(kāi)展的一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目已經(jīng)少到個(gè)位數(shù)。1月25日，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者咨詢了國(guó)內(nèi)3—4家CRO公司，其中有的已完全不做仿制藥業(yè)務(wù)，有的直言“最近這五六年都沒(méi)做仿制藥試驗(yàn)了”。
一致性評(píng)價(jià)為何扎堆進(jìn)行，先熱后冷？“三年不過(guò)評(píng)就關(guān)門(mén)”是一個(gè)重要原因。根據(jù)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)，其中需開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。
另外，由供需關(guān)系決定的價(jià)格，也發(fā)生了變化。趙強(qiáng)表示，在一致性評(píng)價(jià)商單開(kāi)始變多的2017年，國(guó)內(nèi)能夠開(kāi)展BE試驗(yàn)（具備開(kāi)展一期臨床試驗(yàn)資質(zhì)）的醫(yī)院只有一二十家，再加上CRO公司在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)時(shí)不夠熟練，方法掌握也不夠好，所以整體報(bào)價(jià)較高。但隨著具備BE試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院數(shù)量增到幾百家，藥學(xué)研究和BE費(fèi)用都有所下降，一致性評(píng)價(jià)的整體費(fèi)用也明顯降低。
“一方面，醫(yī)院的費(fèi)用、檢測(cè)的費(fèi)用降低了，成本變低了；另一方面，做的人少了，整個(gè)需求變小了。另外，CRO公司太多了，大家爭(zhēng)著搶著做，價(jià)格也就低了?！壁w強(qiáng)認(rèn)為，一致性評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)的縮減很正常，因?yàn)榉轮扑幰恢滦栽u(píng)價(jià)的市場(chǎng)存量有限，大部分工作在2020年之前完成后，市場(chǎng)自然會(huì)飽和。
長(zhǎng)期關(guān)注研究醫(yī)藥政策與法規(guī)、藥品注冊(cè)審評(píng)審批與市場(chǎng)準(zhǔn)入制度的學(xué)者章玥（化名）還補(bǔ)充道，一方面能夠提供BE服務(wù)的機(jī)構(gòu)數(shù)量變多了，而委托方發(fā)現(xiàn)做完一致性評(píng)價(jià)的仿制藥市場(chǎng)規(guī)模并不如預(yù)期，積極性受到影響，一增一降之間，市場(chǎng)萎縮就成為必然結(jié)果。
隨著仿制藥利潤(rùn)縮減，藥企和CRO公司都被倒逼著向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。
仿制藥企業(yè)老板林學(xué)一（化名）對(duì)集采藥的利潤(rùn)縮減早有預(yù)判，只不過(guò)縮水的程度和速度還是出乎了他預(yù)料。他對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“最開(kāi)始的苗頭是各省開(kāi)始實(shí)施集中采購(gòu)，出現(xiàn)了低價(jià)中標(biāo)的勢(shì)頭。但當(dāng)時(shí)我們?cè)谶@個(gè)省份的價(jià)格不行，還能到另一個(gè)省去賣(mài)。但我們當(dāng)時(shí)預(yù)判到，開(kāi)展全國(guó)統(tǒng)一集采是遲早的事，預(yù)測(cè)仿制藥的利潤(rùn)在十年時(shí)間里會(huì)變得比刀片還薄。實(shí)際情況說(shuō)明，根本用不了十年”。
那么，一致性評(píng)價(jià)的商單減少、價(jià)格降低，是否意味著CRO公司的標(biāo)準(zhǔn)也降低了呢？趙強(qiáng)不這么認(rèn)為。據(jù)他觀察，監(jiān)管部門(mén)對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的要求始終嚴(yán)格。例如，仿制藥上市后變更生產(chǎn)輔料之類的變更雖然微小，監(jiān)管部門(mén)不會(huì)專門(mén)要求廠家再做BE試驗(yàn)，但會(huì)要求廠家對(duì)使用原輔料和新輔料的制劑進(jìn)行對(duì)比研究，廠家在進(jìn)行變更時(shí)需要向藥監(jiān)局遞交相關(guān)材料，否則藥監(jiān)局不會(huì)隨意批準(zhǔn)。
“一致性評(píng)價(jià)本身沒(méi)有問(wèn)題，中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)也不低，無(wú)需過(guò)度擔(dān)憂通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥質(zhì)量。然而，也不能完全寄希望于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥就與原研藥完全一致，這是不客觀的。”
趙強(qiáng)對(duì)記者說(shuō)，制劑生物等效的基本原則是上世紀(jì)90年代初確定的，即受試制劑和參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)落在80%—125%之間。由于BE試驗(yàn)通?；趲资】等巳?，即便仿制藥和原研藥在這些人群中的結(jié)果基本一致，也不能保證實(shí)際應(yīng)用中，仿制藥和原研藥對(duì)每一個(gè)人的療效都相同。
此外，原研藥企業(yè)可能有一些未公布的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥企業(yè)可能并不知曉。例如，一位原料生產(chǎn)商曾告訴趙強(qiáng)，某原研藥廠除了要求原料符合美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還對(duì)粒徑分布有額外要求，這些要求并未在藥典中體現(xiàn)，也不會(huì)成為仿制藥一致性評(píng)價(jià)的要求。如果要證明仿制藥和原研藥的療效100%一致性，最好進(jìn)行真實(shí)世界研究，但頭對(duì)頭試驗(yàn)的成本過(guò)高，甚至超過(guò)仿制藥產(chǎn)品的銷(xiāo)售規(guī)模，企業(yè)通常不愿承擔(dān)。
趙強(qiáng)認(rèn)為，國(guó)家對(duì)仿制藥上市后管理有一套完善體系，一是不良反應(yīng)報(bào)告制度；二是藥監(jiān)部門(mén)，包括各省份藥監(jiān)部門(mén)，會(huì)抽查市場(chǎng)流通藥品，不合格就罰款、通報(bào)。他認(rèn)為當(dāng)前監(jiān)管已足夠。
讓仿制藥企業(yè)“活下來(lái)”，產(chǎn)品才能從“及格”到“做得更好”
趙強(qiáng)認(rèn)為，一個(gè)值得討論的問(wèn)題，是為了讓仿制藥企業(yè)“活下來(lái)”，應(yīng)該給它們留下多大的利潤(rùn)空間，“利潤(rùn)太薄，（企業(yè)）可能沒(méi)有動(dòng)力再把（仿制藥的）質(zhì)量做得更好，沒(méi)有精力去搞研發(fā)了”。
近年來(lái)，仿制藥在集采中一度報(bào)出超預(yù)期的低價(jià)。尤其是2024年12月進(jìn)行的第十批藥品集采中，常用藥阿司匹林腸溶片報(bào)出3.4分的低價(jià)，不僅讓同行企業(yè)驚呼“做不到”，也讓臨床醫(yī)生和患者擔(dān)心價(jià)格如此低廉的仿制藥難以保證合格質(zhì)量。
對(duì)此，國(guó)家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人在今年1月曾對(duì)媒體表示，若一家企業(yè)價(jià)格低，可能是個(gè)別企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)策略或惡意低價(jià)，但包括頭部藥企在內(nèi)的“第一集團(tuán)”都報(bào)出類似價(jià)格，各方應(yīng)尊重市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果，而非僅憑主觀臆測(cè)去“感覺(jué)”價(jià)高或者價(jià)低。
章玥觀察到，在歷年進(jìn)行的藥品集采中，存在低價(jià)中標(biāo)現(xiàn)象。“因?yàn)槲覈?guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)仍然是一個(gè)同質(zhì)化水平很高的市場(chǎng)，部分仿制藥本身無(wú)力開(kāi)拓院外市場(chǎng)，一旦集采落選就意味著失去商業(yè)機(jī)會(huì)，因此只能報(bào)出讓業(yè)內(nèi)外都‘震驚’的價(jià)格。這樣的價(jià)格雖低，卻不符合一款產(chǎn)品或企業(yè)能夠正常運(yùn)行的商業(yè)規(guī)律?！?/p>
為了破除外界對(duì)仿制藥質(zhì)量“不達(dá)標(biāo)”的疑慮，章玥認(rèn)為，醫(yī)保局可以從完善集采規(guī)則入手，如在各個(gè)品種中去除最高報(bào)價(jià)和最低報(bào)價(jià)，“那么報(bào)出不合理低價(jià)的企業(yè)就會(huì)考慮，自己報(bào)出低價(jià)是不是為他人做了嫁衣，進(jìn)而降低惡意低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)的概率，也降低了企業(yè)在低價(jià)中標(biāo)后不能持續(xù)保供或不能按質(zhì)按量供應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，應(yīng)當(dāng)允許企業(yè)在參加不同輪次集采時(shí)報(bào)出的價(jià)格有高低變化，而非只能越來(lái)越低，這是因?yàn)槠髽I(yè)在不同階段的品種庫(kù)存、成本等可能有差異，不能只允許企業(yè)報(bào)價(jià)走低而不能走高”。
章玥最后說(shuō)到，集采的功勞毋庸置疑，但集采也應(yīng)該與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀相匹配，用長(zhǎng)遠(yuǎn)、系統(tǒng)的眼光去研判集采對(duì)產(chǎn)業(yè)的影響。
林學(xué)一認(rèn)為，集采想用最低廉的價(jià)格買(mǎi)到合格藥，藥企想在保證質(zhì)量的同時(shí)保證合理利潤(rùn)，患者想擁有物美價(jià)廉的多樣化用藥選擇，這些初衷都沒(méi)有問(wèn)題，“但問(wèn)題在于怎么讓這個(gè)‘三角’保持穩(wěn)定合理的平衡”。
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