“一針下去，意味著至少半年內(nèi)患者無法‘反悔’，這解決了臨床醫(yī)生最頭疼的依從性問題?！?/span>
撰文 | 凌駿
本月起，北京、上海、重慶、山東等多省市醫(yī)院均開出了首張長效降脂藥“英克司蘭鈉注射液”處方，多家媒體報道稱這標(biāo)志我國心血管疾病治療加速進(jìn)入基因療法時代。
作為降脂領(lǐng)域的首個基因療法產(chǎn)品，英克司蘭備受關(guān)注，因為它只需半年給藥一次，極大解決了慢病管理中的依從性問題。根據(jù)此前全球關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，每年僅需皮下注射兩針，即可平穩(wěn)地降低患者“低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)”水平，降幅可達(dá)50%以上。
“稱它為慢病管理史上的革命性產(chǎn)品也不為過?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥對“醫(yī)學(xué)界”表示，此前的降脂藥需較高頻次、定期使用，導(dǎo)致的用藥依從性嚴(yán)重不足，已成為心血管疾病的獨立危險因素。
還不僅只在降脂領(lǐng)域，隨著基因療法的飛速發(fā)展，近年來多家制藥企業(yè)均公布旗下“長效慢病藥物”的優(yōu)異數(shù)據(jù)。在高血壓治療上，7月20日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的I期臨床試驗顯示，基因療法藥物zilebesiran僅需每半年一次給藥，便可幫助高血壓患者實現(xiàn)持續(xù)的血壓控制。
甚至還有一針管終身的基因編輯療法，目前也在研發(fā)推進(jìn)之中?！叭摺?、艾滋病、慢性肝炎......“長效治療慢病”的時代是否已經(jīng)到來？
一針管半年
今年8月22日，英克司蘭獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異?；颊叩闹委?。英克司蘭屬于siRNA藥物，是小核酸藥物的一種，也是迄今為止發(fā)展最為成熟的基因療法之一。它能在體內(nèi)精準(zhǔn)地實現(xiàn)“基因沉默”，關(guān)閉致病基因翻譯為蛋白質(zhì)的過程。
具體到高脂血癥治療，英克司蘭能在體內(nèi)抑制PCSK9基因的表達(dá)，使LDL-C的降解過程恢復(fù)正常。此外，由于siRNA藥物半衰期較長，作用可持續(xù)半年，也就實現(xiàn)了“一針管半年”的血脂控制。
“此前，有不少患者專門從全國各地前往瑞金醫(yī)院海南分院用這個藥，有些人已經(jīng)注射到第三針。收集到的數(shù)據(jù)顯示效果非常不錯，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)?！标悩E玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，在獲批上市之前，英克司蘭已先行在海南博鰲樂城醫(yī)療先行區(qū)批準(zhǔn)使用，“如今患者的期待值非常高，最近在門診中的使用意愿也非常強(qiáng)烈?！?/p>
據(jù)陳楨玥介紹，心血管疾病是我國居民的第一死亡原因，其中動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），包括腦卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素?！吨袊芾碇改?2023年)》同樣指出，ASCVD為主的心血管疾病已成為是我國城鄉(xiāng)居民的“頭號殺手”，占全民死因構(gòu)成的40%以上。
“在ASCVD的預(yù)防和治療管理中，形勢最為嚴(yán)峻的是控制以LDL-C升高為主的高脂血癥?！标悩E玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，傳統(tǒng)的他汀類降脂藥需每日使用，新一代單抗類降脂藥給藥頻率稍低，但也要每兩周或每月一次注射。
“我們也在治療過程中發(fā)現(xiàn)，哪怕只用單藥，患者的平均用藥依從性也不佳，吃吃停停，沒有癥狀就擅自停藥等的情況非常普遍，膽固醇達(dá)標(biāo)率不理想?！标悩E玥說，“同時，用藥不規(guī)范還會造成膽固醇水平波動，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，增加心腦血管事件的爆發(fā)幾率?！标悩E玥說。
2018年的全國調(diào)查顯示，我國18歲及以上成人血脂異常總患病率為35.6%，其中LDL-C升高會大大增加心梗、腦梗甚至猝死發(fā)生的風(fēng)險。
英克司蘭的出現(xiàn)有望解決這一痛點。今年8月在歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC2023）上公布的ORION-8研究顯示，2446例受試者每半年注射一針英克司蘭，最長者接受了6年以上的聯(lián)合他汀治療，約80%的患者LDL-C達(dá)標(biāo)預(yù)設(shè)值，較基線平均降幅約50%。
“一針下去，意味著至少半年內(nèi)患者無法‘反悔’，這解決了臨床醫(yī)生最頭疼的依從性問題?！标悩E玥說。
能取代他汀嗎？
隨著英克司蘭各項臨床數(shù)據(jù)的出爐，一大關(guān)注點是，它能否最終取代他汀類藥物，掀開降脂領(lǐng)域的新篇章。根據(jù)目前各國的心腦血管疾病相關(guān)防治指南，他汀仍是一線的推薦藥物，是動脈粥樣硬化防治的基石。
英克司蘭也不例外，根據(jù)其獲批的適應(yīng)證，使用前提包括“接受過最大耐受劑量的他汀類藥物治療后，血脂水平仍不達(dá)標(biāo)”“他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌證”。這意味著除了對他汀不耐受的患者可接受單藥治療，其他患者仍需在每日口服他汀的基礎(chǔ)上使用。
“他汀類藥物的治療證據(jù)太充分了?！标悩E玥表示，“不管是單抗還是siRNA藥物，盡管降脂數(shù)據(jù)都很優(yōu)異，安全性良好，但對比他汀30多年，破億患者的全球真實世界數(shù)據(jù)，在循證證據(jù)的體量上是無法比擬的?！?/p>
同時，他汀類藥物還具有較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)性價比。2022年發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》的一項大型薈萃研究指出，PCSK9抑制劑降低了“他汀不耐受”“接受最大耐受劑量他汀血脂仍不達(dá)標(biāo)”患者的卒中、非致命性心肌梗死風(fēng)險。但在中?；虻臀Ｐ难茱L(fēng)險的成人中，相比單用他汀，盡管LDL-C水平進(jìn)一步下降，卻未能明顯轉(zhuǎn)化成臨床獲益。
陳楨玥認(rèn)為，對于英克司蘭來說，能否脫離他汀類藥物，在一級預(yù)防（即還未確診ASCVD，但有危險因素）的人群中單藥使用仍需更多研究。中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，一項Ⅲ期臨床試驗正在招募參與者，旨在評估沒有接受過任何降脂治療的中?；虻臀SCVD，且LDL-C升高的中國成人患者中，英克司蘭單藥治療的療效和安全性。
上海瑞金醫(yī)院也是研究中心之一，陳楨玥對“醫(yī)學(xué)界”透露，目前瑞金醫(yī)院的受試者已超額完成入組，患者入組熱情高。“一級預(yù)防人群以年輕人居多，特點是工作忙、應(yīng)酬多，對血脂控制的重視程度不足，用藥依從性差?！标悩E玥表示，“若研究能最終證明英克司蘭單藥的療效，并擴(kuò)展相關(guān)適應(yīng)證，或?qū)氐赘淖傾SCVD的預(yù)防和治療格局?！?/p>
但這一切的前提，也都是在不考慮價格的情況下。據(jù)了解，目前英克司蘭在國內(nèi)的定價約為9988元，尚未納入醫(yī)保，每年患者需自費承擔(dān)2萬元左右的治療費用。
且不談廉價的他汀類藥物，作為英克司蘭“直接競品”的單抗類降脂藥，我國已批準(zhǔn)了三款，早期獲批的兩款已進(jìn)入醫(yī)保報銷，兩周注射一次，患者年均自費僅千元出頭?！皵?shù)據(jù)上看，英克司蘭與單抗類藥物的降脂水平相當(dāng)，但在使用頻率上占據(jù)極大的優(yōu)勢?！标悩E玥對“醫(yī)學(xué)界”表示，唯一的“不足”是價格，也是目前限制英克司蘭可及性的主要因素。
對此業(yè)界普遍的推測是，英克司蘭大概率不會放棄此后醫(yī)保談判的機(jī)會。深圳前海銳鋒資本管理有限公司高級合伙人賴傳亮日前在接受“財聯(lián)社”采訪時表示，因為降血脂藥物屬于慢性病用藥范疇，中國這塊市場的體量與前景，是企業(yè)無法抵抗的誘惑，如果不能進(jìn)入醫(yī)保只能患者自費，就會損失非常大的市場競爭力。
慢病管理的未來
陳楨玥表示，基因治療出現(xiàn)后，慢病管理正在逐漸進(jìn)入長效低頻時代。“這在此前的小分子藥物時代是不可想象的，它們的半衰期達(dá)不到那么久?！?/p>
基因治療包括小核酸類藥物、基因編輯等。去年7月12日，美國一家生物技術(shù)公司宣布旗下堿基編輯療法VERVE-101完成全球首例患者給藥，由于從根源上編輯了PCSK9基因，這款藥物最終的降脂目標(biāo)是“一針管終身”。
高血壓領(lǐng)域，在107名患者的臨床試驗中，同為小核酸類藥物的zilebesiran半年一次給藥，將收縮壓、舒張壓至少降低了10mmHg和5mmHg，并持續(xù)至24周。糖尿病治療上，國產(chǎn)小核酸藥物RBD4988則瞄準(zhǔn)胰高血糖素受體，2022年初宣布兩項II臨床研究均達(dá)到主要終點，有望實現(xiàn)每兩周給藥一次。
之所以降脂藥管線遙遙領(lǐng)先，陳楨玥表示，是因為研究結(jié)果顯示，膽固醇即使降到極低水平，至少在長達(dá)8年的觀察中都沒有出現(xiàn)安全性方面問題，但低血壓和低血糖等則會造成嚴(yán)重的健康影響?！氨热缃祲核幰会樄馨肽?，患者如果在藥效維持過程中發(fā)生了低血壓怎么辦？此外，血壓本身也會因生活習(xí)慣改變、季節(jié)變化等有明顯波動，如果是日用口服藥可以及時調(diào)整劑量和品種，但長效制劑如何補(bǔ)救？”
陳楨玥推測，若未來長效制劑在高血壓和高血糖領(lǐng)域獲批使用，“應(yīng)該也是通過多藥聯(lián)用的方式，比如在頑固性高血壓、高血糖中替代一部分日用口服用藥，這樣才具有調(diào)整的空間。”
而即便是長效降脂，陳楨玥還提醒道，“膽固醇有1/3是‘吃進(jìn)來’的。我經(jīng)常告誡患者，不管是過去的口服藥還是當(dāng)下的注射劑，若不改變生活方式，戒煙控酒，控制飲食等，血脂還是會升回來造成膽固醇不達(dá)標(biāo)，同時動脈粥樣硬化會進(jìn)一步進(jìn)展?！?/p>