·美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)系劉大江教授表示，“研究表明，對(duì)于吸煙飲酒行為，遺傳學(xué)上的差異可以占到個(gè)體差異的50-60%，換句話說，對(duì)于一個(gè)個(gè)體，吸煙飲酒的行為，可能50-60%會(huì)受到其基因的影響；但迄今為止，我們已經(jīng)確定的基因只能解釋多達(dá)10%的個(gè)體間差異。在未來的研究中，樣本量和樣本多樣性的增加，能夠幫助我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)遺傳決定因素中缺失的部分?！?/span>
近日，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)Scott Vrieze教授和美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)系劉大江教授團(tuán)隊(duì)合作，在 《自然》（Nature）雜志發(fā)表題為《Genetic diversity fuels gene discovery for tobacco and alcohol use 》的研究論文稱，人們是否抽煙喝酒會(huì)受到基因的影響。
研究收集了近340萬人的近4000種基因。為了解更多信息，劉大江和同事分析了美國(guó)、澳大利亞和歐洲60項(xiàng)研究參與者的基因組，參與者來自非洲、北美和南美、東亞和歐洲，研究小組將參與者的基因組與他們自述的吸煙習(xí)慣和飲酒量進(jìn)行了比較。
結(jié)果表明，2468個(gè)基因變異與經(jīng)常吸煙（定義為每天吸煙）有關(guān)。另外有243個(gè)基因變異與每天吸煙數(shù)量有關(guān)，206個(gè)基因變異與戒煙有關(guān)，39個(gè)基因變異與初始吸煙年齡有關(guān)，這些基因變異因人而異。
他們還發(fā)現(xiàn)了849個(gè)與每周飲酒量有關(guān)的基因變異。在與吸煙和飲酒相關(guān)的所有基因變異中，有些基因與大腦信號(hào)有關(guān)。例如，飲酒與一種名為ECE2的基因有關(guān)。ECE2參與處理神經(jīng)緊張素分子，后者調(diào)節(jié)多巴胺的信號(hào)傳導(dǎo)，而多巴胺與導(dǎo)致成癮的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相關(guān)。與此同時(shí)，每天吸煙量與一種名為NRTN的基因變異有關(guān)，這種基因會(huì)影響分泌多巴胺的神經(jīng)元的存活。此外，研究小組還使用這種遺傳變異信息，預(yù)測(cè)了另一組居住在美國(guó)的6092名歐洲人的吸煙和飲酒習(xí)慣。
“這是一項(xiàng)偉大的研究。它展示了在精心設(shè)計(jì)的分析中使用來自多個(gè)祖先群體的大量樣本的力量?！泵绹?guó)耶魯大學(xué)的Joel Gelernter說，“總的來說，這是我們對(duì)吸煙和飲酒習(xí)慣的遺傳學(xué)及生物學(xué)理解的重大進(jìn)步?！?/p>
劉大江稱：“這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分很好地預(yù)測(cè)了吸煙和飲酒行為?！比欢?dāng)將這些基于歐洲人的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分應(yīng)用于近4000名非洲人、東亞人以及北美或南美后裔時(shí)，結(jié)果就不那么準(zhǔn)確了。劉大江也表示：“我們可能需要為不同種族的人制定單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分?！弊罱K，這樣的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以用于醫(yī)療場(chǎng)景，例如，評(píng)估某人是否有吸煙或飲酒的不健康遺傳傾向。
對(duì)此，澎湃科技采訪了劉大江，劉大江表示，大家第一反應(yīng)可能認(rèn)為吸煙喝酒是一種生活習(xí)慣，但其實(shí)這類行為也是受到遺傳因素影響的。研究表明，對(duì)于吸煙飲酒，遺傳學(xué)上的差異可以占到個(gè)體差異的50-60%，換句話說，對(duì)于一個(gè)個(gè)體，吸煙飲酒的行為，有50-60%的可能性會(huì)受到其基因的影響；但迄今為止，我們已經(jīng)確定的基因只能解釋多達(dá)10%的個(gè)體間差異。在未來的研究中，樣本量和樣本多樣性的增加，能夠幫助我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)遺傳決定因素中缺失的部分。
未來，在研究不斷深入發(fā)展后，抽煙喝酒甚至可以作為一項(xiàng)疾病被醫(yī)治。劉大江解釋道，對(duì)于現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)來說，遺傳學(xué)也是非常重要的一環(huán)，它能夠幫助我們找到相應(yīng)的基因靶點(diǎn)，并根據(jù)不同人群的基因圖譜選擇更有效的藥物。比如本文第一作者之一陳放博士的一項(xiàng)相關(guān)研究，就是根據(jù)吸煙相關(guān)基因進(jìn)行藥物再利用(drug repurposing)，這就要求我們?cè)趯?duì)新疾病相關(guān)基因的鑒定和篩選的基礎(chǔ)上，用現(xiàn)有的，針對(duì)其它適應(yīng)癥的藥物來治療這些新的疾病，這種方法可以極大降低藥物研發(fā)和治療費(fèi)用，減短藥物審批周期，造福社會(huì)。
“另一方面，中國(guó)人有句俗話，叫做‘治未病’，這其實(shí)在復(fù)雜性狀遺傳研究中是非常有意義的一件事。對(duì)于多基因疾病模型，我們有一個(gè)很重要的工具叫做多基因風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（polygenic risk score），它通過加權(quán)總和等算法，概括了許多遺傳變異對(duì)個(gè)體表型的估計(jì)影響。如果能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)一個(gè)人吸煙飲酒成癮的風(fēng)險(xiǎn)，我們就可以提前進(jìn)行有效干預(yù)，這比事后的治療要更加有效、經(jīng)濟(jì)。而要計(jì)算多基因風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，就必須要了解哪些基因和這些特定性狀相關(guān)，并貢獻(xiàn)了多少影響。這也是我們這種大樣本研究的重要價(jià)值所在。”劉大江說道。
對(duì)話：
基因如何影響抽煙喝酒行為
澎湃科技：基因NRTN和基因ECE2分別如何影響抽煙喝酒行為？
劉大江（美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授）：首先，先解釋一下上述兩個(gè)基因，與每日吸煙量相關(guān)的NRTN是一種膠質(zhì)細(xì)胞系神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，參與多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育和生存。這個(gè)基因因其恢復(fù)多巴胺神經(jīng)回路的潛力而被研究與帕金森病有關(guān)。另一方面，與飲酒性狀相關(guān)的ECE2基因，能參與皮層發(fā)育以及幾種神經(jīng)內(nèi)分泌肽的加工，包括神經(jīng)緊張素和P物質(zhì)，也可能在淀粉樣蛋白-β加工中發(fā)揮作用。ECE2還產(chǎn)生多肽，如BAM12（顯示κ-阿片受體選擇性）和BAM22（顯示μ-阿片受體選擇性），有研究表明其與疼痛傳遞有聯(lián)系。這些基因有助于揭示吸煙喝酒行為和神經(jīng)退化性疾?。ɡ缗两鹕夏臧V呆癥等等）之間的關(guān)系。
其次，在我們探討這些基因與吸煙飲酒行為的具體關(guān)系之前，我想簡(jiǎn)單介紹下這篇文章使用的方法。我們?cè)谶@篇文章里主要使用了一種叫做全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的方法，我們將一個(gè)遺傳突變的拷貝數(shù)與樣本的酒精或煙草消耗量相關(guān)聯(lián)，或者與樣本是否曾經(jīng)是經(jīng)常吸煙者有關(guān)。例如，如果我們注意到一個(gè)遺傳突變?cè)谖鼰熣咧斜确俏鼰熣吒毡椋ㄔ趯?shí)驗(yàn)上已經(jīng)排除了吸煙者和非吸煙者群體之間的其他差異，如年齡、性別等），我們會(huì)假設(shè)這個(gè)遺傳突變可能使一個(gè)人更有可能成為吸煙者。然而，這種類型的分析只研究了相關(guān)性，而并沒有回答該遺傳突變是否真的和吸煙行為有因果關(guān)系。對(duì)于該突變體是否會(huì)直接影響吸煙行為，這需要在后續(xù)細(xì)胞水平和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究才能弄清楚。
那么最后回到這兩個(gè)問題本身，我們發(fā)現(xiàn)的許多基因遺傳變異的確切機(jī)制仍不清楚，有待后續(xù)研究來證實(shí)和弄清。那么對(duì)于我們?cè)陉P(guān)聯(lián)研究中篩選出來的和吸煙飲酒相關(guān)的基因遺傳變異，如果它們有已知機(jī)制參與到尼古丁代謝或通過大腦中的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)影響人類行為或精神活動(dòng)，那么它們極有可能確實(shí)參與到了吸煙（或飲酒）行為當(dāng)中。這些遺傳變異或者基因，就是接下來科學(xué)家們需要重點(diǎn)去關(guān)注和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證的靶點(diǎn)。這也是為什么現(xiàn)代遺傳學(xué)上，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）是很多研究的基礎(chǔ)，它能夠給我們提供線索和指明方向。
澎湃科技：有基因會(huì)影響戒煙戒酒行為嗎？是哪些基因？如何影響的呢？
劉大江：這是個(gè)非常好也非常有趣的問題。首先，答案是肯定的：煙酒成癮是和遺傳相關(guān)的，也就是受到基因的影響的。
其次，我還要介紹一個(gè)重要概念，多基因復(fù)雜性狀（complex traits）,它指的是一個(gè)性狀，不是受到單個(gè)基因的影響，而是受到多個(gè)基因的聯(lián)合作用，同時(shí)也受到環(huán)境和遺傳的交互影響。對(duì)于這類性狀，我們不是單純的說基因?qū)λ鼈兊挠绊懯怯泻蜔o，而是多和少，即個(gè)體的性狀到底有多少來自于這些基因的影響，因此我們也叫它們數(shù)量性狀。復(fù)雜性狀的范圍非常廣泛，包括自閉癥，糖尿病，這類疾病并不是由單一基因突變引起的，涉及到很多的基因和環(huán)境共同作用；另一類復(fù)雜性狀包括身高，膚色，這個(gè)對(duì)于我們也很好理解，我們都知道一個(gè)人的身高樣貌都是可以遺傳的，但具體是哪些基因影響也需要深入的研究；最后一類就是像我們正在做的吸煙喝酒這種行為。
大家第一反應(yīng)可能認(rèn)為抽煙喝酒是一種生活習(xí)慣，但其實(shí)這類行為也是受到遺傳因素影響的。研究表明，對(duì)于吸煙飲酒，遺傳學(xué)上的差異可以占到個(gè)體差異的50-60%，換句話說，對(duì)于一個(gè)個(gè)體，吸煙飲酒的行為，可能50-60%會(huì)受到其基因的影響；但迄今為止，我們已經(jīng)確定的基因只能解釋多達(dá)10%的個(gè)體間差異。在未來的研究中，隨著樣本量和樣本多樣性的增加，能夠幫助我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)遺傳決定因素中缺失的部分。同時(shí)，就像之前提到的，我們研究發(fā)現(xiàn)的很多和吸煙喝酒相關(guān)聯(lián)的基因，它們很多是有已知的分子機(jī)制參與到尼古丁代謝或通過大腦中的獎(jiǎng)勵(lì)反饋系統(tǒng)當(dāng)中的，這也證實(shí)了尼古丁代謝和大腦中的獎(jiǎng)勵(lì)反饋系統(tǒng)能影響吸煙（或飲酒）行為。
澎湃科技：這是否意味著吸煙喝酒也與天生基因有關(guān)，不能完全歸因于生活習(xí)慣不好或個(gè)人自制力較弱等社會(huì)因素？
劉大江：是的。這是非常直接的一種解讀。這也是為什么研究復(fù)雜性狀中的遺傳因素非常重要的原因。首先，在正常情況下，遺傳因素在人的一生中變化很小，所以我們可以盡可能在生命的早期，在任何結(jié)果開始出現(xiàn)之前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估。對(duì)于許多疾病，早期治療和干預(yù)是控制癥狀和改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵。遺傳學(xué)可以成為早期干預(yù)的寶貴工具。第二，DNA是生命最基本的構(gòu)成要素。研究遺傳學(xué)如何影響疾病的結(jié)果將揭示生物系統(tǒng)如何工作，并給我們帶來對(duì)藥物開發(fā)和治療的深刻見解。
但與此同時(shí)我們也應(yīng)該看到，盡管遺傳因素在我們生活的許多方面發(fā)揮著重要作用，我們?nèi)耘f通過很多其他途徑來改善我們的健康和生活質(zhì)量，包括多做運(yùn)動(dòng)，吃健康的飲食，等等。對(duì)于吸煙和飲酒行為也是如此。有些人可能比其他人更容易成為吸煙者或飲酒者，或者傾向于多喝一點(diǎn)，但他們總是可以通過行為上的改變來扭轉(zhuǎn)這些傾向。對(duì)于復(fù)雜性狀來說，將一切都?xì)w咎于遺傳因素也是不準(zhǔn)確的。
抽煙喝酒是種病嗎，能被醫(yī)治嗎
澎湃科技：研究更深入之后，吸煙喝酒是否可以被看作一種疾病來醫(yī)治？
劉大江：是的，特別是對(duì)于重度吸煙或飲酒成癮者來說，我們更是希望如此。對(duì)于成癮者來說，戒斷和防止復(fù)用是非常困難和痛苦的一個(gè)過程，同時(shí)也非常容易受到身邊環(huán)境的影響。如果我們能夠有相應(yīng)的藥物能更加精準(zhǔn)，有效地幫助到成癮患者，這對(duì)于成癮者本身，他們的家庭，以及整個(gè)社會(huì)，都會(huì)是一件受益極大的事情。同時(shí)，對(duì)于現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)來說，遺傳學(xué)也是非常重要的一環(huán)，它能夠幫助我們找到相應(yīng)的基因靶點(diǎn)，并根據(jù)不同人群的基因圖譜選擇更有效的藥物。這里并不是單純的在描述前景，而是新藥研發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)在進(jìn)行中的變革。比如本文第一作者之一陳放博士的一項(xiàng)相關(guān)研究，就是根據(jù)吸煙相關(guān)基因進(jìn)行藥物再利用(drug repurposing)，這就是要必須基于對(duì)新疾病相關(guān)基因的鑒定和篩選；用現(xiàn)有的，針對(duì)其它適應(yīng)證的藥物來治療這些新的疾病，這種方法可以極大降低藥物研發(fā)和治療費(fèi)用，減短藥物審批周期，造福社會(huì)。
另一方面，對(duì)于我們中國(guó)人來說，有一句俗話，叫做“治未病”，這其實(shí)在復(fù)雜性狀遺傳研究中是非常有意義的一件事。對(duì)于多基因疾病模型，我們有一個(gè)很重要的工具叫做多基因風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（polygenic risk score），它通過加權(quán)總和等算法，概括了許多遺傳變異對(duì)個(gè)體表型的估計(jì)影響。多基因風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)反映了個(gè)體對(duì)給定復(fù)雜性狀的遺傳易感性，因此可以用作該性狀的預(yù)測(cè)指標(biāo)。如果能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)一個(gè)人吸煙飲酒成癮的風(fēng)險(xiǎn)，那么我們就可以提前進(jìn)行有效干預(yù)，這比事后的治療要更加的有效，經(jīng)濟(jì)。而要計(jì)算多基因風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，就必須要了解哪些基因和這些特定性狀相關(guān)，并貢獻(xiàn)了多少影響。這也是我們這種大樣本研究的重要價(jià)值所在。
此外，我們的研究另一個(gè)非常重要的貢獻(xiàn)就是樣本人群多樣化。以往的大規(guī)模樣本研究主要參與者都是歐洲血統(tǒng)人群，因此學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)界都對(duì)于類似研究結(jié)果在不同人群里的偏差非常擔(dān)憂。我們的這次研究非常重要的一個(gè)價(jià)值就是包含進(jìn)來高比例的非歐洲裔樣本。首先，我們的結(jié)果顯示，盡管不同人群之間的煙酒頻率和強(qiáng)度不同，但遺傳變異對(duì)吸煙和飲酒行為的影響在來自不同祖先的群體中非常相似。其次，我們發(fā)現(xiàn)，吸煙和飲酒行為的多基因風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)預(yù)測(cè)模型在人群之間不能很好地轉(zhuǎn)移。用歐洲裔樣本訓(xùn)練的預(yù)測(cè)模型在其他血統(tǒng)的人群中預(yù)測(cè)效果并不好，這也印證了此前學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)界的擔(dān)憂。
我們的研究已經(jīng)是針對(duì)吸煙和飲酒行為進(jìn)行的樣本最大和最多元化的遺傳研究，然而，非歐洲血統(tǒng)的樣布數(shù)量仍然相對(duì)較少。對(duì)于未來的研究，我們會(huì)進(jìn)一步納入不同血統(tǒng)的樣本，并開發(fā)出能夠處理大型復(fù)雜數(shù)據(jù)集的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。
澎湃科技：人體受煙酒損害的深淺程度是否也與基因有關(guān)？
劉大江：這里的答案也是肯定的。其實(shí)對(duì)于飲酒，長(zhǎng)期以來我們一直知道乙醇脫氫酶對(duì)于酒精的代謝非常重要，而東亞人群就有大量人存在一種乙醇脫氫酶突變導(dǎo)致他們?nèi)狈⒁胰┛焖俅x成乙酸鹽的能力，從而更容易臉紅，更容易酒精中毒。那么對(duì)于吸煙飲酒這種復(fù)雜性狀來說，我們鑒定出了2000多個(gè)基因，4000多個(gè)遺傳突變，它們中的一部分在代謝和細(xì)胞組織修復(fù)過程中起著重要的作用，這些基因突變組合在一起，對(duì)于不同的個(gè)體，肯定會(huì)有完全不同的影響。那么對(duì)于在相似環(huán)境中的不同個(gè)體，他們受到煙酒損害的深淺程度，就會(huì)因?yàn)檫z傳因素有很大的不同。這也是我們研究吸煙喝酒行為中遺傳因子作用的巨大意義所在。