文/李開復(fù)
來源：李開復(fù)（ID:kaifu)
在我的新書中，我和科幻作家陳楸帆創(chuàng)造性合作，暢想了 20 年后在人工智能等科技影響下的人類世界。
書中的 10 個短篇故事，展示了一系列的未來場景 —— 身臨其境的沉浸式娛樂方式、自如使用人類語言的虛擬伴侶、 沒有“司機(jī)”的完全自動駕駛汽車、能夠以假亂真的照片和視頻，以及基于量子計(jì)算、計(jì)算機(jī)視覺和其他 AI 技術(shù)的展開應(yīng)用……
在故事《無接觸之戀》發(fā)生的時代，人類社會已經(jīng)被疫情徹底改變——直到最后，新冠病毒（COVID-19）也沒有被徹底消滅，相反，它進(jìn)化成了一種長期存在的、不斷變異的季節(jié)性病毒。
這當(dāng)然只是一種虛構(gòu)的情境。然而，在經(jīng)歷了一次新冠肺炎疫情之后，不論這種病毒今后會如何變異，可以確定的是，AI 將重塑整個醫(yī)療行業(yè)，例如加快疫苗和相關(guān)藥物的研發(fā)，加速 AI 診斷與現(xiàn)有醫(yī)療手段進(jìn)行技術(shù)集成的進(jìn)程，等等。
那么，新冠病毒如何推動這些技術(shù)的發(fā)展？
我們現(xiàn)在對人工智能醫(yī)療的關(guān)注尤其及時，因?yàn)獒t(yī)療行業(yè)正在數(shù)字化，而這將產(chǎn)生人工智能顛覆醫(yī)療所需的大量數(shù)據(jù)。2042 年當(dāng)我們回顧，我們可能會看到過去20年醫(yī)療領(lǐng)域是AI顛覆最大的行業(yè)。
傳統(tǒng)藥物及疫苗研發(fā)
長期以來，藥物及疫苗的研發(fā)都是一件極其耗時、成本高昂的工作。想象一下，人類用了 100 多年時間，才完成了腦膜炎疫苗的研制和改進(jìn)。而在這次新冠肺炎疫情中，正是因?yàn)楦鲊咽窡o前例的巨額資金投入多條研發(fā)賽道，支撐了大量的臨床試驗(yàn)和量產(chǎn)嘗試，醫(yī)藥企業(yè)的疫苗研發(fā)才推進(jìn)得如此迅速。
在等待了一年之后，我們終于用上了安全有效的新冠疫苗。好在新冠病毒的致死率沒有那么高，這樣的等待才顯得可以接受。然而，如果新冠病毒進(jìn)化成一種像埃博拉一樣致命的傳染病，情況就會變得完全不同。因此，考慮到未來可能出現(xiàn)新的傳染病，疫苗和藥物的研發(fā)速度仍然需要繼續(xù)提高。
研發(fā)藥物時，第一步先要理解病毒蛋白質(zhì)（氨基酸序列）是如何折疊成獨(dú)特的 3D 結(jié)構(gòu)的。理解這種 3D 結(jié)構(gòu)，對解讀病毒的工作原理并找到對抗它的方法至關(guān)重要。例如，就像鑰匙插入鎖孔中一樣，新冠病毒表面的刺突蛋白可以附著在人體細(xì)胞表面的受體上。當(dāng)新冠病毒侵入人體細(xì)胞后，新冠病毒基因組（新冠病毒的 RNA）將被傳遞、整合到宿主細(xì)胞上，然后在許多器官中不斷復(fù)制，從而導(dǎo)致感染者表現(xiàn)出一系列的癥狀。
針對某種病原體的小分子藥物發(fā)明，是通過將治療分子附著在病原體上來抑制其功能而起作用。這種治療分子的發(fā)現(xiàn)過程可以分為以下四個步驟：
第一步，利用 mRNA 序列推導(dǎo)病原體的蛋白質(zhì)序列（現(xiàn)在這一步不難實(shí)現(xiàn)）；
第二步，探索該蛋白質(zhì)序列的三維結(jié)構(gòu)（蛋白質(zhì)折疊方式）；
第三步，確定三維結(jié)構(gòu)上的靶點(diǎn)；
第四步，生成可能有效的靶向分子，然后從中選擇最佳臨床前候選藥物。
如果回到之前用過的類比，那么第一、二、三步相當(dāng)于摸清鎖的結(jié)構(gòu)，第四步相當(dāng)于打造一把適配的鑰匙。這四個步驟需要依次完成，后三個步驟的工作不僅非常耗時，而且成本高昂。
例如第二步，為了確定病毒蛋白質(zhì)序列的三維結(jié)構(gòu)，科學(xué)家會使用冷凍電子顯微鏡成像等技術(shù)，直接觀察病毒蛋白，然后一步一步艱苦地摸索、推敲出 3D 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
第三、第四步是找到靶點(diǎn)并設(shè)計(jì)出對應(yīng)的靶向藥物，這是一個漫長的試錯之旅，而且需要科學(xué)家具備強(qiáng)烈的直覺、豐富的經(jīng)驗(yàn)和好運(yùn)氣。不過，就算科學(xué)家耗費(fèi)數(shù)年時間鎖定了一種臨床前候選藥物，它也有 90% 的概率無法通過二期、三期臨床試驗(yàn)。這個探索過程會耗費(fèi)相當(dāng)長的時間。當(dāng)然，也可以并行探索幾種不同的方法，不過這樣雖然可以縮短時間，但需要大量的資金投入。
AI 在蛋白質(zhì)折疊、藥物篩選及研發(fā)方面的潛力
目前，要研發(fā)一種有效的藥物或疫苗，需要投入 10 億 ― 20 億美元的資金和數(shù)年的研發(fā)時間。我相信，AI 將大幅提升藥物的研發(fā)速度，降低研發(fā)成本，為患者提供更多價格在可承受范圍內(nèi)的特效藥，幫助患者活得更健康、更長壽。
2020 年，DeepMind 公司針對蛋白質(zhì)折疊研究（藥物研發(fā)的第二步），推出了蛋白質(zhì)折疊預(yù)測軟件 AlphaFold，可以說，這是迄今為止 AI 在科學(xué)領(lǐng)域最偉大的成就。
蛋白質(zhì)是生命的基石，但對于人類來說，蛋白質(zhì)的氨基酸序列如何折疊成 3D 結(jié)構(gòu)，從而成為生命活動功能執(zhí)行者的整個過程，仍是一個謎。解開這個謎，不僅具有重大的科學(xué)意義，對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有極高的價值。恰巧，深度學(xué)習(xí)技術(shù)似乎非常適合在這個問題上“大展拳腳”。
AlphaFold 背后的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集非常龐大，包含了過去發(fā)現(xiàn)的所有蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)信息。目前，AlphaFold 已經(jīng)證明了它模擬未知蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的能力，其準(zhǔn)確性與傳統(tǒng)方法（如上面提到的冷凍電子顯微鏡成像技術(shù)）不相上下。區(qū)別在于，傳統(tǒng)方法成本高、耗時長，而且只能解析所有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不到 0.1% 的部分；AlphaFold 的出現(xiàn)，提供了一種快速擴(kuò)大人類已知蛋白質(zhì)數(shù)量的方法，被視為“解決了困擾生物學(xué)界 50 年之久的巨大挑戰(zhàn)”，是一項(xiàng)劃時代的突破。
一旦掌握了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，“藥物再利用”就成了一種能夠幫科學(xué)家快速找到有效治療手段的方法，即嘗試每一種已經(jīng)證明對一些小病安全、有效的現(xiàn)有藥物，看看其中哪些藥物可能成功嵌入當(dāng)前病毒的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。
“藥物再利用”方法有可能成為一條捷徑，從而使人類能夠在一場嚴(yán)重的流行病發(fā)生之初就阻止病毒的傳播。因?yàn)檫@些能被“再利用”的藥物均已通過不良反應(yīng)測試，可以直接使用，無須再經(jīng)過大范圍臨床試驗(yàn)。《無接觸之戀》中的男主角加西亞在被檢測出攜帶 COVID-Ar-41 的變體病毒后，臨床中心就立即啟動了 AI 程序，以“再利用”一種能夠減輕他的癥狀的藥物。
科學(xué)家還可以充分利用AI的優(yōu)勢，發(fā)明新的化合物。AI 可以鎖定一些靶向分子可能附著的靶點(diǎn)（藥物研發(fā)的第三步）。如果給定一個靶點(diǎn)，AI模型就可以通過識別數(shù)據(jù)的內(nèi)部模式，來縮小對藥物的搜索及篩選范圍，鎖定候選藥物（藥物研發(fā)的第四步）。2021 年，AI 藥物研發(fā)公司英矽智能宣布其利用 AI 完成了治療特發(fā)性肺纖維化的新藥研發(fā)，先在三維結(jié)構(gòu)上找到靶點(diǎn)（第三步），然后提取相關(guān)信息并找到最佳的靶點(diǎn)分子（第四步）。英矽智能的AI技術(shù)不僅為藥物研發(fā)的后兩個步驟節(jié)省了 90% 的成本，還創(chuàng)造了一項(xiàng)不可思議的奇跡：用 18 個月的時間完成了新藥研發(fā)。要知道，傳統(tǒng)新藥研發(fā)往往要耗時 10 年以上，耗資超過 20 億美元。
此外，AI 還可以整合多方面知識來優(yōu)化第三、四步研發(fā)過程。例如，自然語言處理（NLP）技術(shù)可對海量學(xué)術(shù)論文、專利成果和公開數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，從中提取出能夠幫助鎖定靶點(diǎn)或有效分子排序的信息。AI 還可以根據(jù)過去的臨床試驗(yàn)結(jié)果，預(yù)測所有潛在候選新藥的有效性，為進(jìn)一步排序提供參考。這些，都可以在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上模擬完成?？茖W(xué)家可以站在 AI 的肩膀上，參考系統(tǒng)給出的推斷，排除“錯誤選項(xiàng)”，然后再進(jìn)行下一步研究。
當(dāng)然，除利用計(jì)算機(jī)模擬進(jìn)行研究的“干實(shí)驗(yàn)”外，還有一種“濕實(shí)驗(yàn)”，即在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中對人體細(xì)胞展開藥物測試。對于這一類實(shí)驗(yàn)，AI 同樣有很大的施展空間。在今天，由機(jī)器人來主導(dǎo)這類實(shí)驗(yàn)，會比由實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員來操作更加高效，而且可以采集到更多的數(shù)據(jù)。鎂伽機(jī)器人就是這樣的先進(jìn)公司，鎂伽的實(shí)驗(yàn)室機(jī)器人，無須人工干預(yù)，就能進(jìn)行 24 小時全天候的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，這將大大加快藥物的研發(fā)速度。