阿爾茨海默?。ˋD）是在老年人中常見的一種神經(jīng)退行性疾病，伴隨認(rèn)知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀。隨著世界人口的老齡化，這種疾病給患者、他們的家庭和社會都帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球至少有5000萬人患有阿爾茨海默病。流行病學(xué)調(diào)查還表明，阿爾茨海默病患者中，女性數(shù)量為男性患者的2倍。而且女性患AD的終生風(fēng)險高于男性，疾病進(jìn)展率大約高出3倍。
為什么女性比男性更容易罹患阿爾茨海默病？對于這一令人困惑的現(xiàn)象，很多科學(xué)家曾給出了各種可能的理由。比如有人認(rèn)為睡眠不足、長期壓力等，可能是女性AD高發(fā)的原因；也有人提出，攜帶特定風(fēng)險基因的女性患上AD的風(fēng)險更高；還有人認(rèn)為，跟女性絕經(jīng)之后激素降低有關(guān)。
今日，一篇發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的研究論文給出了一種新的解釋。由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所研究員、中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）葉克強教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊與美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院Mone Zaidi教授合作，首次揭示卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，F(xiàn)SH）的增高是女性比男性更容易罹患阿爾茨海默病的重要原因。
女性在絕經(jīng)前后，體內(nèi)有多種激素的濃度發(fā)生了急劇變化。卵泡刺激素就是其中一種核心激素。這是由腺垂體分泌的一種促性腺激素，在女性和男性體內(nèi)都有，分別促進(jìn)卵巢和睪丸產(chǎn)生配子。女性在圍絕經(jīng)期，卵泡刺激素的體內(nèi)含量急劇升高至10倍以上；相比之下，同年齡段老年男性體內(nèi)，卵泡刺激素的水平僅增高2~3倍。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，急劇增高的卵泡刺激素可以直接作用于大腦的海馬神經(jīng)元與皮質(zhì)神經(jīng)元，選擇性激活一條信號通路：C/EBPβ/AEP。而該團(tuán)隊先前的工作指出，這條分子信號通路正是導(dǎo)致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的核心推動因素。
這條分子通路通過轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ激活δ-分泌酶AEP，促進(jìn)淀粉樣前體蛋白（APP）切割，進(jìn)而引發(fā)Aβ增加，Tau蛋白聚集，而這些變化正是阿爾茨海默病的典型病理現(xiàn)象。
為了驗證卵泡刺激素通過影響C/EBPβ/AEP通路進(jìn)而影響阿爾茨海默病的產(chǎn)生，研究團(tuán)隊通過小鼠模型從四個不同角度和方式展開了實驗。
研究人員給阿爾茨海默病小鼠模型注射外源卵泡刺激素，發(fā)現(xiàn)無論雄性還是雌性小鼠，都會因此加速形成相關(guān)的病理改變。相反，在切除卵巢以模擬絕經(jīng)的雌性AD小鼠中，用抗體阻斷卵泡刺激素的作用，可以降低病理改變，而且小鼠的認(rèn)知水平也得到一定程度的恢復(fù)。
類似的，將阿爾茨海默病模型小鼠神經(jīng)元中的卵泡刺激素受體敲除，或是敲除C/EBPβ，使C/EBPβ/AEP通路無法被激活，都可以讓摘除卵巢后的小鼠病理癥狀減輕，并加強了記憶的恢復(fù)。
綜合這些結(jié)果，圍繞卵泡刺激素這一關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊從多個環(huán)節(jié)證實，卵泡刺激素通過C/EBPβ/AEP通路導(dǎo)致了阿爾茲海默癥相關(guān)病理的改變，進(jìn)一步揭示了女性阿爾茲海默癥發(fā)病率高于男性的具體機制。
文章共同第一作者熊婧博士，現(xiàn)任武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，從事AD和帕金森?。≒D）發(fā)病機制的研究和診治。她表示：“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環(huán)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥。”
研究團(tuán)隊表示，在發(fā)現(xiàn)了卵泡刺激素這一重要的致病性因素后，下一步還將針對特定風(fēng)險基因如ApoE4與卵泡刺激素的關(guān)系進(jìn)行機制層面的深入研究， 以解釋為什么ApoE4 女性攜帶者更容易患病。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系教授王建枝評論說：“這一重要發(fā)現(xiàn)不但為解答女性為何更易罹患阿爾茨海默病提供了新病因和新機制，也為臨床早期篩查和干預(yù)阿爾茲海默癥提供了新分子靶點。”
論文通訊作者葉克強教授介紹，針對卵泡刺激素的特異性抗體正在臨床前研究，以期不久實現(xiàn)對阿爾茨海默病的全新治療策略。
面對更高的患病風(fēng)險，女性又該如何降低阿爾茲海默癥的發(fā)生？對此，葉教授表示，均衡飲食，保持樂觀心態(tài)，避免壓力過大，合理鍛煉，保障充足睡眠時間和質(zhì)量，可有助于降低體內(nèi)炎癥，延緩絕經(jīng)期的到來，在一定程度上可延后疾病的發(fā)生。
參考資料：
[1] Jing Xiong et al。， （2022） FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer’s disease。 Nature。 Doi： https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0
本文來自藥明康德內(nèi)容微信團(tuán)隊