2月18日，據(jù)中國(guó)生物微信公眾號(hào)消息，2月16日，國(guó)藥中生生物技術(shù)研究院/新型疫苗國(guó)家工程研究中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)生物研究院）在Cell Discovery期刊發(fā)表題為“Designof a mutation-integrated trimeric RBD with broad protection against SARS-CoV-2”的研究論文。該研究針對(duì)新冠病毒的高變異性，創(chuàng)新設(shè)計(jì)了突變集成的三聚化融合蛋白mutI-tri-RBD，以此為靶抗原開(kāi)發(fā)了一種單組分、廣譜重組蛋白疫苗（NVSI-06-08），即二代重組蛋白新冠疫苗。研究結(jié)果顯示，二代重組蛋白新冠疫苗顯示出針對(duì)原型株和多種變異株的良好保護(hù)效果。
此前，由中國(guó)生物研究院設(shè)計(jì)的RBD同源三聚化（homo-tri-RBD）重組蛋白新冠疫苗（NVSI-06-07） 已在國(guó)內(nèi)獲批臨床，基礎(chǔ)免疫后中和抗體幾何平均滴度（GMT）為恢復(fù)期患者血清的3~5倍（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。在阿聯(lián)酋開(kāi)展的另一項(xiàng)針對(duì)滅活疫苗的序貫臨床研究中，加免重組蛋白新冠疫苗（NVSI-06-07）疫苗組14天后中和抗體提高35.86倍，顯著高于加免滅活疫苗組。
本論文報(bào)道的二代重組蛋白新冠疫苗，是在NVSI-06-07（homo-tri-RBD）基礎(chǔ)上，基于SARS-CoV-2 RBD的結(jié)構(gòu)特征，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算生物學(xué)方法，對(duì)流行株突變位點(diǎn)的進(jìn)化規(guī)律和免疫逃逸能力進(jìn)行計(jì)算分析，設(shè)計(jì)研發(fā)了集成關(guān)鍵突變位點(diǎn)的第二代重組蛋白新冠疫苗NVSI-06-08 （mutI-tri-RBD）。
結(jié)果顯示，所設(shè)計(jì)的mutI-tri-RBD結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有較高的hACE2受體和RBD中和性單抗結(jié)合活性；可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)原型株、Delta、Beta變異株及其他主要流行株的廣譜中和活性。在hACE-2轉(zhuǎn)基因小鼠攻毒試驗(yàn)中，二代重組蛋白新冠疫苗疫苗顯示出針對(duì)原型株和多種變異株的良好保護(hù)效果。
藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，mutI-tri-RBD和homo-tri-RBD兩種抗原對(duì)SARS-CoV-2原型株的中和抗體水平相當(dāng)，無(wú)顯著差異。不同劑量的抗原免疫BALB/c小鼠，均可誘導(dǎo)針對(duì)原型株的高水平的IgG結(jié)合抗體和中和抗體。與2針次相比，3針次中和抗體水平更高，差異顯著；0.5μg免疫3針后，活病毒中和抗體 GMT高達(dá)12177。
對(duì)于Delta和Beta變異株，mutI-tri-RBD 免疫2針及3針后誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體水平顯著高于homo-tri-RBD，3針免疫后差異更為顯著。
為探究mutI-tri-RBD的廣譜中和效果，采用包含原型株、Delta、Beta和其他主要流行株在內(nèi)的23種假病毒系統(tǒng)檢測(cè)了小鼠免疫血清的中和活性。與預(yù)期相符，mutI-tri-RBD表現(xiàn)出明顯的廣譜中和優(yōu)勢(shì)，而homo-tri-RBD中和活性呈現(xiàn)不同程度下降。其中，對(duì)于含有E484K或L452R突變位點(diǎn)的變異株 （Delta、Beta、501Y.V2-1、501Y.V2-3、Gamma、Zeta、Epsilon、Eta、Iota），mutI-tri-RBD中和抗體活性是homo-tri-RBD的1.9~5.2倍。研究結(jié)果顯示，E484K、L452R、E484Q位點(diǎn)的氨基酸變化及其不同組合直接影響疫苗的中和活性，而包含了關(guān)鍵變異位點(diǎn)的抗原可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更具廣譜性的中和抗體。
攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)中，mutI-tri-RBD免疫h(yuǎn)ACE2-轉(zhuǎn)基因小鼠2針14-19天后，分別使用原型株、Delta和Beta株攻毒，疫苗組肺組織病毒核酸載量極低或低于檢測(cè)限，且無(wú)明顯病理表現(xiàn)；無(wú)感染相關(guān)活力降低及體重下降情況。
綜上，對(duì)于變異性較強(qiáng)的病毒，這種基于病毒靶抗原結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的單組分廣譜型mutI-tri-RBD，比傳統(tǒng)的多價(jià)疫苗更具靈活性和前瞻性，在產(chǎn)品的質(zhì)控和規(guī)?；a(chǎn)方面也具有優(yōu)勢(shì)。