本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)丁香學(xué)術(shù)（微信號(hào)：dingxiangshiyan）
作者： 協(xié)和小卒
前情提要
2021 年 3 月 26 日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 刊發(fā)了一篇題為 Comment on ‘Large-scale GWAS reveals insights into the genetic architecture of same-sex sexual behavior’ 的評(píng)論性文章，再次將‘全基因組關(guān)聯(lián)分析’和‘同性戀的遺傳學(xué)特征’這兩個(gè)話題推到了風(fēng)口浪尖，文章從科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕嵌?，重新探討同性戀遺傳特性該怎樣研究，直言不諱的指出全基因組關(guān)聯(lián)分析研究一直被詬病的問題。
雙方措辭激烈，硝煙四起，原文讀起來非常帶感。
這篇評(píng)論性文章劍指 2019 年發(fā)表在 Science 的研究性文章，題為 ‘Large-scale GWAS reveals insights into the genetic architecture of same-sex sexual behavior’，該研究通過大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析以揭示與同性戀相關(guān)的遺傳特征，文章發(fā)表之后，就引起了科學(xué)界和大眾媒體的廣泛關(guān)注，以至于有媒體直接使用‘同性戀基因’、‘同性吸引力的來源’、 ‘同性戀的原因’等標(biāo)題進(jìn)行宣傳。
針對(duì)這篇評(píng)論性文章，原作者在第一時(shí)間做出回應(yīng)，并同期刊發(fā)在 Science。原作者針對(duì)評(píng)論性文章中的質(zhì)疑做出了詳細(xì)說明，闡明了全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中的‘痛點(diǎn)’。接下來，我們就細(xì)細(xì)解讀這場辯論。
人類性行為的生物學(xué)特征
人類的性行為是復(fù)雜和多變的，盡管它在生物學(xué)和社會(huì)上都很重要，但其潛在的發(fā)展路徑和性行為個(gè)體差異的來源至今都還沒有被很好地理解。隨著研究的不斷深入，大多數(shù)科學(xué)家們都認(rèn)識(shí)到：生物學(xué)、心理學(xué)和文化、環(huán)境因素等共同影響著性行為和性身份的形成。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在整個(gè)人類社會(huì)中，約有 2 - 10% 的人報(bào)告自己與同性伴侶發(fā)生過性行為，或只與同性伴侶發(fā)生性行為，或與同性 / 異性均發(fā)生過性行為。導(dǎo)致性取向的生物學(xué)因素在很大程度上是未知的，但是，同性性行為似乎在某些家族中代代相傳，這一觀察結(jié)果暗示了遺傳因素的影響，此外，同性性行為在基因相同的同卵雙胞胎中比異卵雙胞胎或兄弟姐妹中更常見。這些觀察更加提示了同性戀的遺傳學(xué)影響。因此，科學(xué)家們就希望通過遺傳研究識(shí)別特定的基因和生物過程，并結(jié)合生活環(huán)境和社會(huì)動(dòng)態(tài)，為同性戀的生物學(xué)特征提供更為重要的新認(rèn)識(shí)。
原始研究開展的背景及成果發(fā)表
同性戀的相關(guān)研究是比較敏感和特殊的，不僅具有生物學(xué)意義，而且相關(guān)結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生社會(huì)層面的影響，因此，之前的研究都較為局限。全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)的成熟極大的推動(dòng)了此類研究。
2019 年 8 月 30 日，來自麻省總醫(yī)院基因組醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們，聯(lián)合昆士蘭大學(xué)心理與進(jìn)化中心等單位的研究人員，在 Science 刊發(fā)了這項(xiàng)關(guān)于同性性行為的全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究人員對(duì)來自英國生物樣本庫和 23andMe 公司，共計(jì)約 48 萬人的全基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，共鑒定出 5 個(gè)與同性戀相關(guān)的基因位點(diǎn)，并在其他三個(gè)較小的人群研究中進(jìn)行了驗(yàn)證。
表型判斷標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)重質(zhì)疑！
Hamer 等人的評(píng)論文章直擊該研究的‘命門’，對(duì)其應(yīng)用的表型形狀的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生了嚴(yán)重的質(zhì)疑#p#分頁標(biāo)題#e#！要知道，表型信息在全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中是至關(guān)重要的，它是研究開展的前提，也是希望通過關(guān)聯(lián)分析擬解決的科學(xué)問題，如果對(duì)表型的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生質(zhì)疑，那么這也就基本等同于對(duì)該研究的全盤否定。
評(píng)論性文章指出：對(duì)于表型認(rèn)定，原始研究中使用的是一個(gè)自我報(bào)告的二分測量方法，也就是說被研究人員的主要表型是由一個(gè)問題確定，即‘你是否曾與同性發(fā)生過性行為？’ 回答‘否’的被歸為‘異性戀者’，回答‘是’的被歸為‘非異性戀者’。
質(zhì)疑者認(rèn)為，Ganna 等人選擇這種二分法僅僅是為了方便統(tǒng)計(jì)，但它的科學(xué)性卻存在很大的問題。另外，這種方法太過于極端和絕對(duì)，即在‘異性戀者’和‘非異性戀者’之間并沒有設(shè)定一個(gè)有效的閾值，而這本可以通過一些基本的問題來辨別。更為荒謬的是，Ganna 等人使用的二分法沒有經(jīng)過任何可靠性或有效性的測試。質(zhì)疑者指出：在絕大多數(shù)科學(xué)文獻(xiàn)中幾乎沒有見過這種生硬的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗鼛缀鯖]有體現(xiàn)關(guān)于人類性行為多樣性的信息。
原始研究結(jié)論的質(zhì)疑
‘炮轟’表型判斷標(biāo)準(zhǔn)之后，質(zhì)疑者隨后對(duì)其產(chǎn)生的結(jié)論也產(chǎn)生質(zhì)疑。
他們認(rèn)為，Ganna 等人在這項(xiàng)研究中檢測到了與同性戀相關(guān)的 5 個(gè)遺傳位點(diǎn)，盡管其中 3 個(gè)在其他數(shù)據(jù)集中得到了驗(yàn)證。然而，在完全同性行為的參與者中，這些變量都沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的升高，也沒有與對(duì)應(yīng)于同性相對(duì)于異性伴侶的比例的變量顯著相關(guān)。
此外，盡管原始研究中對(duì)這 5 個(gè)基因進(jìn)行了文獻(xiàn)支持和討論，但質(zhì)疑者指出，這些基因可以作為同性性行為相關(guān)的候選基因 （如性激素和嗅覺） ，但實(shí)際上它們中沒有一個(gè)與人們通常理解的同性戀有關(guān)。
質(zhì)疑者們也對(duì)這 5 個(gè)鑒定出來的基因位點(diǎn)拋出了一種合理的解釋：他們與人類性行為的分類沒有任何關(guān)系，而是與個(gè)性特征有關(guān)，或許僅僅只是好奇心驅(qū)使的性體驗(yàn)。
最后，質(zhì)疑者重申：所有復(fù)雜性狀的遺傳學(xué)研究都需要精確有效的表型測量，考慮到性行為的社會(huì)、政治和個(gè)人影響，這一點(diǎn)尤其重要。
精確評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) or 更大的樣本量？
針對(duì)質(zhì)疑，原始研究人員也迅速做出回應(yīng)。
針對(duì)表型判斷的標(biāo)準(zhǔn)，Ganna 等人首先指出，由于缺乏足夠大的樣本，先前的基因組關(guān)聯(lián)分析研究無法檢測出具有復(fù)雜特征的變異，這也是對(duì)性行為的遺傳學(xué)研究受到限制的原因。因此，為了產(chǎn)生最大的有效樣本量，他們選擇了這個(gè)簡單易懂的變量。
另外，在數(shù)十萬人群的這種大規(guī)?；蚪M學(xué)研究中，勢必會(huì)受到現(xiàn)有表型數(shù)據(jù)的限制，這是因?yàn)槟切┍硇蛿?shù)據(jù)并不是為了某一研究而收集的。比如說，英國生物樣本庫 （UK Biobank） 包含了大部分可用基因組數(shù)據(jù)，但不包括性吸引力或性身份等詳細(xì)信息，其唯一與性行為相關(guān)的問題是：參與者是否有過同性伴侶。因此，也只有基于二分類項(xiàng)的變量，才能使絕對(duì)樣本容量最大化。
研究結(jié)論在后續(xù)分析中反復(fù)得到驗(yàn)證
Ganna 等人也承認(rèn)，原始研究中的這一變量的確沒有包含性行為的多樣性和復(fù)雜性，不過他們也沒有聲稱用這個(gè)變量來衡量性取向或性吸引力。同時(shí)，在原始研究中，后續(xù)深入的分析與數(shù)據(jù)的子集以及獨(dú)立數(shù)據(jù)集均能驗(yàn)證研究結(jié)論，這與質(zhì)疑者們提到的‘結(jié)論不可靠’是不符合的，之所以認(rèn)為不可靠，是因?yàn)?nbsp;Hamer 等人忽略了原始研究的這些后續(xù)分析。
最后，原始研究人員提到：‘盡管我們更希望大規(guī)模的基于生物樣本庫的樣本具有我們感興趣的主題的深度、詳細(xì)表型，但這種性質(zhì)的數(shù)據(jù)目前還無法獲得。’這句話也戳中了全基因組關(guān)聯(lián)分析研究的痛點(diǎn)：表型深度和樣本量大小之間的權(quán)衡！
#p#分頁標(biāo)題#e#科學(xué)發(fā)現(xiàn)被質(zhì)疑才會(huì)‘越辯越明’，同時(shí)這也正體現(xiàn)了其多面性及包容性。在任何科學(xué)研究中，均有其局限性，合理利用現(xiàn)有條件、現(xiàn)有數(shù)據(jù)推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展，認(rèn)識(shí)到他人所無法看到的深度信息，這才是科學(xué)研究的追求方向。