一次用藥效果持續(xù)一周
這種抗抑郁藥為何能“超長待機”
■本報記者 崔雪芹
如果說抑郁癥是困擾著全球3億多人的“烏云”，那快速抗抑郁藥物氯胺酮（Ketamine）則是有望驅散烏云的“曙光”。除了快速起效外，氯胺酮在臨床上的另一個重要特性是藥效時長可達其自身半衰期的近100倍。
針對這一不同尋常的“超長待機”現象，浙江大學教授胡海嵐團隊展開了深入研究，最終在分子機制層面找到了原因：氯胺酮分子通過“滯留”于大腦反獎賞中心——外側韁核神經元上的谷氨酸受體，免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷外側韁核神經元的簇狀放電，達到長效抗抑郁效果。相關研究成果10月18日發(fā)表于《自然》。
這是研究團隊繼2018年在《自然》揭示氯胺酮的快速起效機制后，進一步對氯胺酮的長效抗抑郁機制進行闡述。這一研究不但讓人們更加全面地認識了氯胺酮抗抑郁作用的腦機制，而且為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略和新型藥物的設計提供了理論指導。
氯胺酮藥力挑戰(zhàn)常識
藥物的半衰期是決定藥效時長的關鍵因素。通常來說，藥物在體內的半衰期越長，其藥力越持久。比如，咖啡因在人體內的半衰期為4到6小時，即4到6小時后體內咖啡因含量減少到原來的一半。當我們喝下一杯咖啡，它的提神效果大約可持續(xù)半天，這與它的半衰期是匹配的。
但氯胺酮的藥力挑戰(zhàn)了我們的常識：它的半衰期比咖啡因還短，大約為3小時，而其藥力可維持長達一周。因此，在臨床上，患者并不需要頻繁用藥。多年來，科學家試圖從不同角度理解它“超長待機”的原因。
胡海嵐團隊報道了一種之前被忽略的、可能更為直接和簡單的機制。
胡海嵐團隊長期從事抑郁癥神經環(huán)路及分子機理的研究。團隊之前的研究發(fā)現，在抑郁狀態(tài)下，大腦外側韁核的神經元會“切換”到一種異常放電模式——簇狀放電，強烈地抑制下游的“獎賞中心”，讓人快樂不起來。而氯胺酮就像簇狀放電的“終止符”，能通過結合谷氨酸受體終止外側韁核神經元的簇狀放電，產生快速抗抑郁作用。
這種快速抗抑郁的機理可以用來解釋其長效機制嗎？5年前《自然》的審稿人曾經這樣追問過。胡海嵐團隊當時回復：“這需要設計一系列新的實驗來探索?！?/p>
在“風暴中心”找到“落點”
論文第一作者馬爽爽介紹，谷氨酸受體是一類離子通道蛋白，它們就像位于細胞膜上的一扇扇門，平時大門緊閉，只有當來自上游神經元的興奮信號——谷氨酸來“敲門”時它才會開放。通道一開，大量鈣離子涌入細胞內，引發(fā)外側韁核神經元的簇狀放電，進而導致抑郁樣行為。此時，氯胺酮能夠結合谷氨酸受體而抑制簇狀放電的發(fā)生。
當研究團隊在更長的時間尺度上觀察，他們發(fā)現了有趣的現象：即使在半衰期（小鼠體內約為13分鐘）過去很久之后的24小時，即使環(huán)境中沒有了氯胺酮的蹤跡，仍能檢測到谷氨酸受體介導的簇狀放電抑制。
于是，研究人員大膽推測：這是氯胺酮把自己“藏”了起來。當氯胺酮被谷氨酸受體捕獲，它并不是進入細胞內部，而是整個滯留在離子通道內?！奥劝吠肿釉凇L暴中心’找到了一個絕佳的‘落點’，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打開，另一方面躲開了代謝酶的作用?！焙拐f。
“正是由于這種捕獲機制，為氯胺酮的抗抑郁作用贏得了超長的時間?！焙拐f。
為了全面驗證氯胺酮與谷氨酸受體的獨特作用方式，研究人員在腦片上洗脫細胞外的氯胺酮后再次激活了外側韁核的神經元，這時候原本嵌入在谷氨酸受體內部的氯胺酮就會“脫落”下來，它對簇狀放電的抑制作用也就此終止。
研究團隊層層深入，最終將核心機制鎖定在了兩個分子——氯胺酮與谷氨酸受體分子之間的互作機制上?！翱焖倏挂钟襞c長效抗抑郁共享了一套生物物理學機制，即氯胺酮與谷氨酸受體的結合，而后者更依賴于氯胺酮對受體的獨特的阻斷方式?！焙拐f。
利用動態(tài)平衡優(yōu)化用藥策略
通過在體實驗，研究人員觀察到在注射氯胺酮一段時間之后（當體內氯胺酮濃度很低時），激活外側韁核的神經元，氯胺酮抗抑郁的時間也隨之縮短。
受此啟發(fā)，團隊又聯想到延長氯胺酮時效的一個嶄新策略——把激活外側韁核的時間調整到剛剛注射完氯胺酮之后（體內氯胺酮濃度仍然很高時），結果發(fā)現抗抑郁時間明顯延長。這組雙向調控的實驗提示，氯胺酮的藥效時長可以被外側韁核神經元的激活時機所調控。
胡海嵐將氯胺酮的長效抗抑郁機制提煉為一個動態(tài)平衡過程：在抑郁狀態(tài)下，大腦的“反獎賞中心”——外側韁核神經元持續(xù)激活，神經元上的谷氨酸受體也會處于持續(xù)打開的狀態(tài)。在這個打開的狀態(tài)下，如果環(huán)境中氯胺酮的濃度高于兩者的解離常數Kd，它們傾向于結合；當環(huán)境中氯胺酮濃度低于解離常數Kd時，兩者就傾向于解離。通過巧妙利用這樣一個物理化學上的簡單原理，氯胺酮的作用時間得以延長。
該研究還比較了另一種谷氨酸受體阻斷劑美金剛的療效，發(fā)現它雖然有類似氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離速度更快，因此抗抑郁效果短暫。
這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不僅為臨床上實現更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，還將為新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1
《中國科學報》 (2023-10-19 第1版 要聞)