人造子宮的首要目標(biāo)是
拯救早產(chǎn)兒,而非取代子宮
10月3日,日本《朝日新聞》播放了幾條特殊鯊魚在水箱中游動(dòng)的畫面。在橙紅色的培養(yǎng)燈光下,它們的體表發(fā)出微微藍(lán)光。日媒稱,這是人類首次使用人造子宮培育并產(chǎn)下鯊魚,此舉將人造子宮技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用又向前推進(jìn)了一步。去年12月,一則人造子宮工廠的8分鐘短片曾引發(fā)熱議,依據(jù)視頻描述,未來(lái)女性可免受分娩之痛,每年數(shù)萬(wàn)嬰兒在實(shí)驗(yàn)室中降生。
人造子宮技術(shù)領(lǐng)域最近大事不斷。《自然》雜志于9月14日發(fā)表了專題報(bào)道,稱人造子宮的人體試驗(yàn)可能很快就會(huì)啟動(dòng)。9月19日,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)召開(kāi)了為期兩天的獨(dú)立顧問(wèn)會(huì)議,討論如何將人造子宮研究從動(dòng)物轉(zhuǎn)移到人類身上。這項(xiàng)技術(shù)已在世界范圍內(nèi)的數(shù)百只羔羊和一些仔豬身上進(jìn)行過(guò)測(cè)試。
與《自然》的預(yù)測(cè)不同,此次FDA會(huì)議并未披露具體的人體試驗(yàn)方案。實(shí)際上,在未來(lái)一個(gè)階段,人造子宮的首要目標(biāo)是拯救早產(chǎn)兒,而非取代子宮。FDA兒科治療辦公室首席新生兒學(xué)家安·馬薩羅在會(huì)議上發(fā)言稱,目前最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是“我們能接受多少不確定性”。多位與會(huì)專家表示,動(dòng)物模型向人體試驗(yàn)的轉(zhuǎn)換尚需時(shí)日,許多關(guān)鍵技術(shù)細(xì)節(jié)與倫理規(guī)范亟待完善。
由科學(xué)傳播者Hashem Al-Ghaili設(shè)計(jì)的人造子宮概念設(shè)施于去年12月亮相并引起熱議。圖/視覺(jué)中國(guó)
缺乏長(zhǎng)期培養(yǎng)的解決方案
日本沖繩某企業(yè)自2017年開(kāi)始研究人造子宮裝置,于今年成功用其培育出細(xì)尾燈籠鯊的幼體,并進(jìn)行了“人工分娩”。細(xì)尾燈籠鯊成年體長(zhǎng)只有40~50厘米,是一種小型深海鯊魚,廣泛分布于太平洋地區(qū)。讓它們發(fā)出藍(lán)光的是位于體表的特殊發(fā)光器官。目前,世界自然保護(hù)聯(lián)盟將其歸類為“數(shù)據(jù)不足”,且沒(méi)有長(zhǎng)期飼養(yǎng)記錄。日本研究者此舉意在為細(xì)尾燈籠鯊的保護(hù)提供新方案。
新加坡國(guó)立大學(xué)產(chǎn)科副教授馬修·肯普也在進(jìn)行人造子宮系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)。他曾在FDA下屬兒科咨詢委員會(huì)發(fā)布的公開(kāi)征詢條目中發(fā)表過(guò)專業(yè)意見(jiàn)。該條目于今年7月在FDA官網(wǎng)開(kāi)放,主題是評(píng)估人造子宮技術(shù)設(shè)備的安全性和有效性,這一征詢?yōu)?月FDA顧問(wèn)會(huì)議的召開(kāi)作了鋪墊??掀赵诮o《中國(guó)新聞周刊》的回復(fù)中稱,人造子宮技術(shù)發(fā)展緩慢,只在近十年有了較多突破,珍稀物種的人工繁衍便是該技術(shù)的新興應(yīng)用領(lǐng)域之一。他指出,日本順天堂大學(xué)在20年前就進(jìn)行過(guò)胎羊的培育,最早的人造子宮模型可以追溯到1950年代。迄今為止,全球研究人員花了很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)填補(bǔ)各項(xiàng)技術(shù)空白。
人造子宮從外觀上看并不復(fù)雜。它是一種充滿液體、無(wú)菌且溫度適宜的“袋子”,類似傳統(tǒng)育嬰室或孵化器的一個(gè)微縮改良版本。這一“袋子”通常由聚乙烯塑料制成,用于提供無(wú)菌環(huán)境。袋內(nèi)充滿人工羊水,模擬宮內(nèi)環(huán)境,并與導(dǎo)管系統(tǒng)連接。此外,“袋子”還外接血液循環(huán)系統(tǒng),代替了臍帶的養(yǎng)分供給和代謝功能。研究人員可以透過(guò)這個(gè)半透明的“袋子”直接觀察內(nèi)部胎兒的發(fā)育過(guò)程??掀辗Q,2009年美國(guó)密歇根大學(xué)的一項(xiàng)研究開(kāi)創(chuàng)了這一“袋子”模型,此后的人造子宮結(jié)構(gòu)便以此為基準(zhǔn)。在這項(xiàng)研究中,研究者使用無(wú)泵導(dǎo)管系統(tǒng),避免了機(jī)械泵對(duì)胎兒的傷害,成功使足月羔羊在宮外生存了4小時(shí)。
美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)在對(duì)“袋子”模型的拓展上走在前列。2017年,CHOP團(tuán)隊(duì)用8只胎羊進(jìn)行試驗(yàn),并發(fā)布了一段證明成果的視頻。視頻中,一只無(wú)毛蒼白的羔羊側(cè)臥在袋子中,被渾濁的人工羊水包裹著,雙眼緊閉,鼻子和四肢頻繁抽動(dòng)。這只羊在人造子宮內(nèi)度過(guò)了發(fā)育的第28天,能夠正常呼吸和游泳,生理上相當(dāng)于妊娠 23~24 周的人類胎兒。2019年,CHOP團(tuán)隊(duì)幾名成員加入了初創(chuàng)公司Vitara Biomedical,籌集了1億美元用于人造子宮裝置的優(yōu)化開(kāi)發(fā)。優(yōu)化后的裝置被命名為“新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境”,即EXTEND。今年,CHOP團(tuán)隊(duì)?wèi){借EXTEND向FDA提出申請(qǐng),希望批準(zhǔn)人造子宮的首次人體臨床試驗(yàn)。
左:妊娠107天的羔羊在人造子宮中生存第4天/右:在人造子宮內(nèi)培育28天后的羔羊。圖/《自然通訊》
這項(xiàng)工作的負(fù)責(zé)人、CHOP 胎兒外科醫(yī)生艾倫·弗萊克在FDA的會(huì)議上介紹,人體試驗(yàn)以獲取該技術(shù)安全性和有效性的臨床證據(jù)為目的,因而“非常必要”。他認(rèn)為,如果人體試驗(yàn)成功,那么大多數(shù)早產(chǎn)兒將不必進(jìn)入呼吸機(jī),可以在人造子宮中繼續(xù)生長(zhǎng)。弗萊克同時(shí)介紹了EXTEND目前的穩(wěn)定性表現(xiàn),稱團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在人造子宮里孕育了超過(guò)300多只羔羊,而且試驗(yàn)非常順利。當(dāng)被問(wèn)及技術(shù)具體進(jìn)步多少時(shí),他拒絕回答,而選擇私下與委員會(huì)討論試驗(yàn)安排。會(huì)前,弗萊克也曾拒絕《自然》雜志的采訪,理由是“利益沖突”和“專有信息的限制”。
世界范圍內(nèi)許多研究團(tuán)隊(duì)都在該領(lǐng)域?qū)で笸黄?。荷蘭埃因霍芬理工大學(xué)于2019年完成了類似胎羊模型的開(kāi)發(fā)。2021年,《自然》刊發(fā)了以色列魏茨曼科學(xué)研究所關(guān)于小鼠胚胎宮外培養(yǎng)的成果。同年,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院成功實(shí)施了國(guó)內(nèi)首次人造子宮胎羊體外培育試驗(yàn)。該院肺移植外科主任醫(yī)師趙高峰是此試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人。他告訴《中國(guó)新聞周刊》,人造子宮技術(shù)發(fā)展較慢的一大原因是,目前還缺乏長(zhǎng)期培養(yǎng)的解決方案。
趙高峰稱,人造子宮有五大技術(shù)難點(diǎn)。其一是恒溫,這在目前的技術(shù)條件下已經(jīng)不成問(wèn)題。其二是供氧,羊水中的胎兒所需氧氣不需要通過(guò)呼吸獲得,而是通過(guò)臍帶血輸送,在人造子宮里則采用體外膜氧合(ECMO)方式輸送。這套系統(tǒng)依靠血管插管將血液導(dǎo)出,在體外人工肺里進(jìn)行氧合后,再輸回胎兒體內(nèi)。但由于插管本身的限制,ECMO運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中,胎兒會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥,影響供氧效率。其三、四分別是營(yíng)養(yǎng)和排泄。胎兒發(fā)育所需營(yíng)養(yǎng)的輸送以及廢物代謝過(guò)程,在人造子宮中都通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。循環(huán)系統(tǒng)本身的維護(hù)和穩(wěn)定性依然需要優(yōu)化,并且這一過(guò)程很可能帶來(lái)第五大難點(diǎn)——感染。
趙高峰回憶,其主導(dǎo)的胎羊試驗(yàn)經(jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間、多次失敗,總共試驗(yàn)羊超過(guò)10只。試驗(yàn)過(guò)程中需要不斷更換人工羊水,如果不慎混入病菌,在廣譜抗生素?zé)o效的情況下,胎羊很容易感染并引發(fā)膿毒敗血癥。CHOP團(tuán)隊(duì)能夠把人造子宮里的胎羊培育到28天,而國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)只達(dá)到一周左右,前者裝置先進(jìn)性帶來(lái)的感染防范水平差異是關(guān)鍵。他認(rèn)為,長(zhǎng)期維持人造子宮穩(wěn)定性在世界范圍內(nèi)依然存在技術(shù)短板。
日本企業(yè)研究者表示,試驗(yàn)初期,人造子宮培育的鯊魚在孵化期結(jié)束后,都被直接放入海水箱培養(yǎng),然而它們幾天后全部死亡。他們認(rèn)為,鯊魚寶寶們?cè)诋a(chǎn)后無(wú)法及時(shí)適應(yīng)海水環(huán)境。此后,研究者開(kāi)發(fā)了一種海水適應(yīng)方案,讓人造子宮內(nèi)的環(huán)境在產(chǎn)前逐步轉(zhuǎn)向海水,然后再轉(zhuǎn)入海水箱培育。新一批試驗(yàn)的其中一只鯊魚在該方案下存活了七個(gè)多月,是該物種目前最長(zhǎng)的圈養(yǎng)紀(jì)錄。這也意味著人造子宮胎兒的長(zhǎng)期培養(yǎng)通常有著更高的技術(shù)要求。
《自然》雜志在專題報(bào)道中提到,EXTEND也許是目前最接近人體試驗(yàn)的方案。然而此次FDA會(huì)議未能按既定日程投票??掀罩赋?,為了批準(zhǔn)試驗(yàn),F(xiàn)DA官員需要確信胎兒能夠從EXTEND中受益,且發(fā)育表現(xiàn)應(yīng)該不劣于接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的胎兒,而這很難從動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行外推。他認(rèn)為,該領(lǐng)域必將繼續(xù)取得進(jìn)展,但目前無(wú)法證明啟動(dòng)人體試驗(yàn)的合理性。在考慮這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用前,還有大量的重復(fù)工作。
此外,有分析指出,現(xiàn)在的人造子宮模擬環(huán)境還不夠穩(wěn)定,裝置復(fù)雜性也不足,與熱議視頻中“人造子宮工廠”的設(shè)想尚有距離。即使這一設(shè)想理論上可以實(shí)現(xiàn),也將面臨許多現(xiàn)實(shí)操作和倫理上的壁壘。
美國(guó)堪薩斯城兒童慈善中心新生兒醫(yī)生斯蒂芬妮·庫(kù)科拉在給《中國(guó)新聞周刊》的回復(fù)中稱,羔羊的妊娠期與人類不同,器官發(fā)育時(shí)間也不同。選擇羔羊模型主要為了模仿人類在妊娠 22~24周時(shí)的肺部發(fā)育,且相關(guān)發(fā)育階段的胎羊適合操作。實(shí)際上,在這一階段,胎羊比人類胎兒要大得多,而且它們的大腦發(fā)育處于不同的階段。因此,EXTEND現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能確定人體試驗(yàn)會(huì)像胎羊一樣成功。
人造子宮并非“流水線造人”
在FDA會(huì)議上,專家們一致同意,開(kāi)發(fā)人造子宮技術(shù)對(duì)于幫助挽救一些早產(chǎn)兒、特別是超早產(chǎn)兒的生命至關(guān)重要。CHOP團(tuán)隊(duì)也表示,這項(xiàng)技術(shù)最根本的目的是模擬自然子宮,改善超早產(chǎn)兒的結(jié)局。
世界衛(wèi)生組織(WHO)將早產(chǎn)定義為妊娠37周之前出生,而超早產(chǎn)兒指妊娠28周之前未足月出生的胎兒。早產(chǎn)可能自然發(fā)生,也可能因?yàn)樘厥馇闆r如感染、激素失衡、高血壓或糖尿病等,導(dǎo)致子宮不適合胎兒生存而早產(chǎn)。今年5月,包括WHO在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布的最新報(bào)告稱,2019年,早產(chǎn)已成為5歲以下兒童死亡和殘疾的最大原因,當(dāng)年與早產(chǎn)相關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致約90萬(wàn)人死亡。2020年,全球約有1340萬(wàn)例早產(chǎn),其中近100萬(wàn)死于早產(chǎn)并發(fā)癥。
報(bào)告指出,死亡率與嬰兒出生時(shí)的胎齡密切相關(guān)。通常,胎兒在子宮內(nèi)安全停留的時(shí)間越長(zhǎng),長(zhǎng)期存活和健康的幾率就越高。22周或之前被認(rèn)為是胎兒生存能力的關(guān)鍵時(shí)期,此時(shí)期很少有胎兒能在子宮外存活。到28周時(shí),大多數(shù)都可以存活,但通常需要大量的生命支持。CHOP團(tuán)隊(duì)表示,肺和大腦是人類最后完全成熟的器官,因此胎兒出生后的長(zhǎng)期健康問(wèn)題需要監(jiān)測(cè)。
2022年,《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》刊登了美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)研究員愛(ài)德華·貝爾團(tuán)隊(duì)的研究。他們構(gòu)建了2013~2018年美國(guó)多地的病例數(shù)據(jù)集,提出妊娠22、23、24、25和26周時(shí)積極治療的極早產(chǎn)兒的 1 年生存率分別為30%、55.8%、71.4%、79.9%和88.1%。也就是說(shuō),妊娠24周時(shí),71.4%的嬰兒能存活到1歲。貝爾數(shù)據(jù)集及其研究結(jié)論在FDA會(huì)議上作為推行人造子宮的有力證據(jù)而被反復(fù)提及。但肯普認(rèn)為,當(dāng)前數(shù)據(jù)表明,仍無(wú)法提倡對(duì)胎齡24周或以上的嬰兒使用未經(jīng)測(cè)試的人造子宮系統(tǒng),因?yàn)樗鼘⒑茈y與70%以上的生存率競(jìng)爭(zhēng)。
趙高峰認(rèn)為,人造子宮技術(shù)的用途就是將需要手術(shù)的胎兒從母體中取出,讓體外手術(shù)成為可能。人造子宮可以提供穩(wěn)定手術(shù)環(huán)境,將可操作時(shí)間從體內(nèi)的幾分鐘至半小時(shí),延長(zhǎng)到體外的數(shù)小時(shí)。從臨床角度講,這對(duì)于患有先天性畸形等疾病的嬰兒有重要意義。先天性病變發(fā)育到一定程度之后,會(huì)危及胎兒生命,所以需要在合適時(shí)間點(diǎn)處理掉畸形或者缺陷,而體外處理可以避免宮內(nèi)手術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。因此,人造子宮對(duì)于缺陷早產(chǎn)兒護(hù)理有著重要意義。
庫(kù)科拉強(qiáng)調(diào),人們傾向于高估人造子宮的應(yīng)用前景。該技術(shù)是新生兒重癥監(jiān)護(hù)的一種替代治療方案,而非所謂“機(jī)器代孕”“胎兒工廠”,更不可能完全替代正常妊娠過(guò)程。她舉例說(shuō),通常情況下超早產(chǎn)兒因肺部發(fā)育不完全而容易呼吸衰竭,需要接受機(jī)械通氣,也即用呼吸機(jī)向肺部提供氣壓。雖然可以挽救生命,但也會(huì)對(duì)脆弱的肺組織造成創(chuàng)傷,長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看有疤痕和炎癥風(fēng)險(xiǎn),從而導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良(BPD)等病癥?;加袊?yán)重 BPD 的嬰兒可能需要長(zhǎng)期住院,有時(shí)需要長(zhǎng)期呼吸支持。人造子宮采用ECMO進(jìn)行體外氧合,有望消除機(jī)械通氣造成的組織損傷,減少BPD發(fā)病率,提升存活率。
CHOP團(tuán)隊(duì)希望EXTEND能減少早產(chǎn)兒的其他并發(fā)癥,如腦出血等,但動(dòng)物試驗(yàn)尚不支持這些癥狀與治療方法的關(guān)聯(lián)。FDA在會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)中指出,人造子宮研究在早產(chǎn)兒領(lǐng)域很有前途,但監(jiān)管和倫理問(wèn)題需要進(jìn)一步討論,因此不對(duì)媒體公眾開(kāi)放更多信息。
目前,胎羊28天的存活時(shí)長(zhǎng)已經(jīng)達(dá)到了學(xué)界公認(rèn)的倫理上限。這些胎羊在試驗(yàn)后都受到了安樂(lè)死處理。在被問(wèn)及人造子宮可能帶來(lái)的倫理問(wèn)題時(shí),多位受訪者認(rèn)為,合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)將有助于減輕這項(xiàng)研究的道德挑戰(zhàn),而其中篩選病例是重要一步。庫(kù)科拉稱,需要通過(guò)初期對(duì)照試驗(yàn),來(lái)排除那些通過(guò)常規(guī)治療很可能獲得良好結(jié)果的患者。因此,篩選機(jī)制應(yīng)該是嚴(yán)苛的,在此基礎(chǔ)上再預(yù)估使用人造子宮的安全性和必要性,例如是否有較高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、呼吸機(jī)是否已無(wú)法充分支持患者呼吸等。另外,超早產(chǎn)的剖腹產(chǎn)會(huì)給孕婦及其未來(lái)的生育帶來(lái)額外風(fēng)險(xiǎn),這也是試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮的問(wèn)題。
庫(kù)科拉還強(qiáng)調(diào),應(yīng)確保試驗(yàn)參與者充分了解該技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和益處?,F(xiàn)有研究表明,患者有時(shí)會(huì)因?yàn)檫^(guò)度信任治療或治愈可能性而盲目同意參與研究,即使研究人員解釋了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和利益相關(guān)者需共同參與試驗(yàn)設(shè)計(jì),從而保證信息在參與者與研究者間是平等的,最大程度避免風(fēng)險(xiǎn)。
趙高峰指出,國(guó)內(nèi)在人體試驗(yàn)方面還處在探索階段。所有新技術(shù)的發(fā)展,特別是臨床研究都需要過(guò)倫理這一關(guān)。他舉例稱,近幾年,美國(guó)進(jìn)行了多例異種器官移植,包括兩例心臟移植和兩例腎臟移植,都按特別病例處理,倫理審查過(guò)得非??臁KM麌?guó)內(nèi)在一些開(kāi)創(chuàng)性領(lǐng)域,倫理方面能更加開(kāi)放和包容。
今年,趙高峰所在的鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院將聯(lián)合浙江醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì),聯(lián)合申報(bào)國(guó)家級(jí)課題《人造子宮的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用》,以期對(duì)人造子宮的可能性問(wèn)題進(jìn)行更加深入的探討。趙高峰表示,該課題將脫離胎羊范疇而向人體試驗(yàn)進(jìn)發(fā),爭(zhēng)取在兩年以內(nèi)有重大突破。但目前倫理環(huán)節(jié)還待審核。
除了倫理不確定性外,肯普認(rèn)為,考慮人體試驗(yàn)前,需要更多關(guān)于胎兒免疫、內(nèi)分泌和器官生長(zhǎng)的信息。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)定義標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo),包括體重、內(nèi)分泌成熟度、循環(huán)量等,以促進(jìn)人造子宮系統(tǒng)的使用。目前,這類定義還屬空白,不同系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化,將限制系統(tǒng)評(píng)估的客觀性。當(dāng)人造子宮應(yīng)用在生長(zhǎng)受限、被感染和炎癥困擾的早產(chǎn)胎兒身上時(shí)更應(yīng)注意,因?yàn)楫惓V笜?biāo)需要比正常指標(biāo)更加精確,以評(píng)估胎兒的實(shí)際健康狀況。