小鼠鉆管測試示意圖。課題組供圖
如今，抑郁癥變得越來越常見，全球超3.5億人被抑郁癥困擾，但人們對它背后的發(fā)病機制知之甚少。
浙江大學醫(yī)學院教授胡海嵐團隊歷經6年實驗，建立了優(yōu)勢等級下降導致抑郁樣行為的動物模型，并揭示了這一過程中的關鍵神經機制。相關成果近日發(fā)表于《細胞》。
王者的“滑鐵盧”
優(yōu)勢等級在人類社會與動物世界中普遍存在。
在實驗室場景測試動物優(yōu)勢等級地位方面，胡海嵐團隊早在2011年就在《科學》發(fā)表相關論文，首次引入并標準化了“鉆管測試”的方法——通過在管中的輸贏判斷小鼠的優(yōu)勢等級。研究人員讓兩只小鼠在僅容一只小鼠通過的管道中相遇，狹路相逢“優(yōu)”者勝，等級高的小鼠會在30秒內將對方逼退。
無論是人類還是動物，社會等級都對其身心健康有著重要影響。動物行為學家珍·古道爾通過對黑猩猩的細致觀察，發(fā)現(xiàn)原本處于高等級的黑猩猩在“退位”后會出現(xiàn)絕食、停止社交等抑郁相關行為。
一項關于美國移民的研究表明，移民后人們的社會地位往往會下降，這類人患抑郁癥的風險是正常人的近3倍。
對于上述現(xiàn)象背后的腦機制，胡海嵐感到十分好奇。
“90%的人患抑郁癥是由社會（社交）因素引發(fā)的，優(yōu)勢等級地位作為社會因素的重要方面，是我們研究抑郁癥的一個突破口。”論文通訊作者胡海嵐說，第一步是要在實驗室構建能模擬這一過程的動物模型。于是，“鉆管測試”中勝出的“王者”阿爾法成了“天選”之鼠。
在新的鉆管測試中，研究人員悄悄堵住了處于劣勢的“鼠小弟”身后的通道。很快，“鼠小弟”發(fā)現(xiàn)沒有退路，只能硬著頭皮向阿爾法推擠。來回多次推擠后，阿爾法退出管道。
經歷連日的“被迫失敗”，阿爾法失去了往日的霸氣，即使在沒有人為干涉的情況下，“王者”也主動為“鼠小弟”讓道。回到日常群居生活，阿爾法也傾向于將昔日的“寶座”——相對溫暖的位置讓給“鼠小弟”。當然，這也是科學家測試其優(yōu)勢等級的一項實驗。
“這說明它喪失了原來的優(yōu)勢地位?！闭撐牡谝蛔髡叻多崟哉f。隨后進行的實驗顯示，阿爾法出現(xiàn)了明顯的抑郁樣行為。范鄭曉說，小鼠阿爾法的經歷從某種程度上模擬了人類世界優(yōu)勢地位下降導致抑郁癥的情況。在這個全新的動物模型上，研究人員得以進一步開展實驗，研究其背后的神經機制。
“被迫失敗”如何引發(fā)抑郁
阿爾法為何會有這些變化，科學家需要“深入”小鼠的大腦。
范鄭曉介紹，他們首先通過實驗排除了單純“連續(xù)輸”的原因。原本等級較低的小鼠即使連連輸給比自己等級高的小鼠，也不會產生抑郁。抑郁樣行為發(fā)生且只發(fā)生在優(yōu)勢地位“速降”的高等級小鼠身上，這一情況提示，抑郁原因可能與預期和現(xiàn)實之間的落差相關。
1997年，英國劍橋大學神經科學教授Wolfram Schultz和同事提出“獎賞預測誤差”理論。當個體沒有獲得預期中的獎勵時，大腦負責讓人愉悅的“獎賞中心”VTA會被抑制，從而產生一種厭惡情緒。
一系列實驗后，胡海嵐團隊認為“獎賞預測誤差”正是外部經歷引發(fā)大腦變化的“導火索”，它介導了由社會地位下降而引發(fā)的抑郁樣行為。
“在被迫失敗的情境中，高等級小鼠對獲勝有較高的預期，意外失敗后，心理落差會產生負性的獎賞預測誤差。而低等級的小鼠對獲勝的預期較低，失敗并不會帶來心理落差?！狈多崟哉f。
研究團隊多次“復盤”“皇冠掉落”的局勢，并通過光纖實時追蹤小鼠特定腦區(qū)的鈣活動與神經電活動信號。經過一系列實驗，相關神經機制逐漸清晰起來：小鼠大腦中海馬體下方一處叫外側韁核的核團是大腦的“反獎賞中心”，它會被很多負性刺激激活。
胡海嵐團隊在之前的研究中指出，外側韁核腦區(qū)過度活躍會誘發(fā)抑郁樣行為。在這項最新研究中，這一腦區(qū)被證實是“被迫失敗”觸發(fā)大腦變化的關鍵腦區(qū)。
當高等級小鼠遭遇“被迫失敗”時，“獎賞預測誤差”效應會激活下丘腦外側區(qū)，它的活躍將進一步激活下游的外側韁核。屢次經歷“被迫失敗”的小鼠腦中的外側韁核被顯著激活、簇狀放電頻率升高，繼而引發(fā)抑郁樣行為。
與此同時，負責編碼社會競爭的腦區(qū)——內側前額葉皮層（mPFC）興奮性神經元活性降低，這導致小鼠表現(xiàn)出“自我降級”的行為?！癛PE介導的外側韁核激活是競爭挫敗引發(fā)抑郁狀態(tài)的神經機制?！狈多崟哉f，有趣的是，如果通過光遺傳學技術抑制小鼠腦中外側韁核的神經元活性，高段位小鼠在遭遇“被迫失敗”后較少表現(xiàn)出抑郁行為。
助抑郁小鼠重回巔峰
通過操控“鼠王”阿爾法經歷“被迫失敗”，研究團隊成功建立了基于心理應激的抑郁癥動物模型，并刻畫了調控這一過程的神經機制?！笆笸酢卑柗?，站在了社會等級與抑郁癥兩大研究領域的匯流處。
“鉆管測試”是一種非暴力的社會競爭，小鼠阿爾法的經歷模擬了人類社會中的競爭動態(tài)，有望幫助人們認識和干預這類社會因素導致的抑郁癥。
以往的研究認為，抑郁狀態(tài)在進化上具有一定的積極作用。代表性觀點是20世紀60年代提出的“抑郁癥的社會競爭假說”，認為抑郁狀態(tài)有利于社會結構穩(wěn)定：競爭中挫敗的抑郁個體規(guī)避競爭，可以避免更多競爭帶來的傷害，減少社會內耗。
“我們的工作在實驗層面復現(xiàn)了這一現(xiàn)象?！狈多崟哉f，激活小鼠的外側韁核腦區(qū)可以顯著抑制前額葉皮層興奮性神經元的發(fā)放，從而穩(wěn)定誘導小鼠社會等級下降，回避競爭。
研究過程中，團隊首次注意到了“社會腦”與“情緒腦”之間的密切互動：激活內側前額葉皮層腦區(qū)能重新激發(fā)起小鼠的“斗志”，使之在鉆管測試中反敗為勝，連續(xù)經歷這樣的勝利，小鼠的抑郁樣行為逐漸緩解。
故事的結尾，那只經歷了數(shù)輪“被迫失敗”的小鼠阿爾法，又在研究人員的幫助下“重回巔峰”?！斑@一發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的干預治療提供了啟示。”范鄭曉說。
（原標題《“兩鼠相爭”揭開抑郁背后神經機制》）
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.033