本文作者：yxtlavi
每到暑期，兒童內(nèi)分泌門(mén)診的忙碌值就達(dá)到一個(gè)小高峰。
「醫(yī)生，我家孩子是不是太矮了？」「醫(yī)生，麻煩看看我兒子能不能打生長(zhǎng)激素」家長(zhǎng)們總是帶著略焦急的眼神，盼望著醫(yī)生給出準(zhǔn)確的答案，能幫自己的孩子「拔一拔個(gè)兒」。
來(lái)自三甲醫(yī)院兒童內(nèi)分泌門(mén)診的凌霄（化名）醫(yī)生每天都會(huì)遇到類(lèi)似的家長(zhǎng)。其中有個(gè)子稍矮的孩子，也有身高已達(dá)到 150cm 多的女孩，或是約 170cm 的男孩。這些孩子的身高雖然已經(jīng)不算矮，但家長(zhǎng)還是抱著「讓孩子再高一些的念頭」，請(qǐng)凌霄為孩子注射激素。
遇到這樣的家長(zhǎng)，凌霄總是很頭疼?！敢话銇?lái)說(shuō)，我會(huì)和他們商量不注射，而是通過(guò)營(yíng)養(yǎng)、睡眠讓孩子們?cè)龈?。」凌霄說(shuō)。
千里之外，在另一家三甲醫(yī)院，主任陳茵（化名）則并不會(huì)完全拒絕。「我會(huì)綜合考量孩子的整體情況，看打生長(zhǎng)激素是不是安全有效?！?/strong>陳茵體諒一些因?yàn)樯砀叨员暗那啻浩诤⒆?，在不違背原則以及嚴(yán)密監(jiān)控的情況下為他們注射生長(zhǎng)激素，幫助他們?cè)谇啻浩诘奈舶妥鲎詈蟮臎_刺。
對(duì)于「濫用」，醫(yī)生們定義不同
在社交媒體上搜索「生長(zhǎng)激素」，可以看到幾千、幾萬(wàn)條家長(zhǎng)對(duì)孩子的「生長(zhǎng)激素注射或就診的記錄」，其中不乏身高不算矮的孩子。一位 12 歲、172cm 的男孩母親，每天在網(wǎng)絡(luò)上記錄兒子「打針日記」，評(píng)論區(qū)下方都是各路家長(zhǎng)對(duì)她的質(zhì)疑，認(rèn)為他們過(guò)度焦慮，正在「濫用生長(zhǎng)激素」。
圖：評(píng)論區(qū)
2010 年左右，當(dāng)生長(zhǎng)激素進(jìn)入大眾視野后，媒體對(duì)于「生長(zhǎng)激素濫用」的報(bào)道就層出不窮。生長(zhǎng)激素并不便宜，曾有家長(zhǎng)估計(jì)，自家孩子注射每長(zhǎng) 1cm 約花 1 萬(wàn)元。根據(jù)新華網(wǎng)報(bào)道，某研究報(bào)告顯示中國(guó)兒童生長(zhǎng)激素市場(chǎng)規(guī)模到 2030 年或增長(zhǎng)至 358 億元人民幣，2018 年至 2030 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為 19.8%。
有新聞指出，半數(shù)以上的生長(zhǎng)激素由民營(yíng)醫(yī)院銷(xiāo)售，而非在公立醫(yī)院拿藥；家長(zhǎng)們的焦慮，裹挾著醫(yī)生，迫使醫(yī)生不得不開(kāi)出手中滾燙的處方單，致使生長(zhǎng)激素的使用范圍擴(kuò)大，不再被視為「處方藥」，反而被當(dāng)成「消費(fèi)品」。
圖：一位家長(zhǎng)在網(wǎng)絡(luò)上表示，自己女兒花費(fèi) 13 萬(wàn)左右長(zhǎng)了 14 厘米
但凌霄認(rèn)為，事實(shí)并不是如此。
「大家說(shuō)生長(zhǎng)激素被濫用，可能是因?yàn)樗麄儾⒉皇钦嬲私??！沽柘鼋榻B，為規(guī)范診療行為，國(guó)家是有明確、不斷修訂的臨床路徑的，并對(duì)劑量有相關(guān)要求。最新版的《矮小癥臨床路徑（2019）》已經(jīng)指出如何「診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥者與生長(zhǎng)激素治療」，規(guī)定患者住院期間一些必選的檢查項(xiàng)目、以及視患者病情的可選檢查項(xiàng)目。一套檢查下來(lái)，明確診斷并不困難。
圖：視覺(jué)中國(guó)
指南明確，進(jìn)入臨床路徑第一診斷必須符合身材矮小癥，即「身高在人群中處于同種族、同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第 3 百分位數(shù)以下，或低于平均身高的 2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者」。同時(shí)，生長(zhǎng)激素由國(guó)家藥品監(jiān)督局下發(fā)《藥品申請(qǐng)批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)》，適應(yīng)證也相當(dāng)明確。
另一個(gè)角度是醫(yī)院的管理。生長(zhǎng)激素作為處方藥，受到《藥品管理法》、《反興奮劑條例》等嚴(yán)格監(jiān)管，醫(yī)院內(nèi)對(duì)該藥品的管控也格外謹(jǐn)慎，凌霄作為主治醫(yī)師，開(kāi)出生長(zhǎng)激素會(huì)由上級(jí)醫(yī)生進(jìn)行審查。也就是說(shuō)，不在適應(yīng)證范圍內(nèi)，即便凌霄「想開(kāi)」他也開(kāi)不了?！冈谶@種情況下『濫用』很難存在?！沽柘霰硎尽?/p>
不過(guò)，陳茵醫(yī)生似乎站在另一條選擇的路上。
「完全參照指南是不可能的，每個(gè)患者的情況千差萬(wàn)別?！?/strong>在陳茵看來(lái)，指南可以參考，但也僅限于參考。某種藥物可能在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)某項(xiàng)適應(yīng)證（國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)藥品擴(kuò)大適應(yīng)證的方法類(lèi)似，均為藥企向藥監(jiān)局/FDA 申請(qǐng)），這時(shí)國(guó)內(nèi)適應(yīng)證盡管還沒(méi)獲批，但也有相關(guān)循證證據(jù)，甚至實(shí)際診療過(guò)程可能已經(jīng)應(yīng)用了。這種情況并不少見(jiàn)。
例如，美國(guó) FDA 有明確針對(duì)生長(zhǎng)激素使用的 11 種適應(yīng)證，而國(guó)內(nèi)某藥企在官網(wǎng)上就公示的生長(zhǎng)激素產(chǎn)品適應(yīng)證只有 8 種。和 FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證相比，其不包含治療 AIDS 相關(guān)的代謝和消瘦、Prader-Willi 綜合征身材矮小、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲（SGA）伴生后持續(xù)性矮小、以及成人 GHD。
圖：該生長(zhǎng)激素產(chǎn)品公開(kāi)的適應(yīng)證
與之類(lèi)似，直到上個(gè)月，國(guó)內(nèi)另一家明星藥企的生長(zhǎng)激素才剛獲批治療特發(fā)性矮?。↖SS），而臨床上已有證據(jù)顯示該產(chǎn)品對(duì) ISS 有效。因此對(duì)陳茵來(lái)說(shuō)，只要對(duì)患者安全、有作用，超出適應(yīng)證使用，也不叫濫用。
面對(duì)「濫用」，凌霄和陳茵有著不同的理解?；谶@樣的理解，兩人會(huì)做出不同的診療行為。
用「不開(kāi)處方」拒絕身高內(nèi)卷
嚴(yán)格遵循指南，也是凌霄出于對(duì)病人負(fù)責(zé)的考慮?！溉绻粎⒄罩改稀⑺烈鈹U(kuò)大適應(yīng)證去注射，可能會(huì)產(chǎn)生副作用」。
例如，《人體生長(zhǎng)激素在體育運(yùn)動(dòng)中的使用和濫用》一文中指出，美國(guó)有約 5% 高中運(yùn)動(dòng)員和約 24% 的社區(qū)健身房成員通過(guò)注射生長(zhǎng)激素提高體育成績(jī)，過(guò)度使用生長(zhǎng)激素可能會(huì)出現(xiàn)肢端肥大癥，并導(dǎo)致患糖尿病和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加、甚至因心血管疾病而過(guò)早死亡。
因此，對(duì)待每一個(gè)病人，凌霄都會(huì)認(rèn)真進(jìn)行生長(zhǎng)激素相關(guān)檢查，評(píng)估其是否在適應(yīng)證之內(nèi)。遺憾的是，他在門(mén)診更多遇到的是只想開(kāi)藥，連片子都不愿拍的患者。「有時(shí)患者只是想拿錢(qián)開(kāi)處方，最讓我頭疼。」
圖：《矮小癥臨床路徑（2019）》要求的必需的檢查項(xiàng)目
來(lái)就診的孩子中，一部分符合適應(yīng)證；一部分個(gè)子稍矮，但也在正常范圍內(nèi)；還有一部分身高不算矮，只是為了考學(xué)等需要達(dá)到身高指標(biāo)，后兩種凌霄都會(huì)拒絕。在「身高內(nèi)卷」的時(shí)代，凌霄正在身體力行地表達(dá)態(tài)度。
和凌霄類(lèi)似，來(lái)自某三甲醫(yī)院的副主任醫(yī)師劉惠寧（化名）也表示，「人體身高本來(lái)就是正態(tài)分布，有人在第 10 個(gè)百分位、有人在第 50 百分位，有人在第 90 百分位，都屬于正常。」只是一昧地讓孩子高一點(diǎn)、再高一點(diǎn)，違背人體自然的身高規(guī)律，劉惠寧認(rèn)為并不可取。
不過(guò)真實(shí)情況中，拒絕患者并不容易。為了讓患者理解什么是「真正需要打生長(zhǎng)激素」的孩子，凌霄會(huì)不厭其煩地和患者解釋概念，以及教他們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)飲食、睡眠、跳躍運(yùn)動(dòng)增高。他也會(huì)遇到「什么都不聽(tīng)，就要開(kāi)藥」、進(jìn)而要產(chǎn)生沖突的患者，他只好無(wú)奈地說(shuō)，「要不您去找我們主任吧，我只是個(gè)小醫(yī)生」。
超適應(yīng)證用藥，為了患者
面對(duì)類(lèi)似的患者，陳茵則「大膽」許多?！概R床上，真正生長(zhǎng)激素缺乏的孩子，非常非常少。」中國(guó)矮小癥兒童的人群比例約為 3%，其中生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致的約三成。
不完全參照指南，陳茵有自己的考慮。她認(rèn)為指南可能存在「滯后」現(xiàn)象，「超出適應(yīng)證使用的藥物太多了，不止生長(zhǎng)激素?！?/strong>陳茵說(shuō)。
陳茵已經(jīng)從醫(yī)多年，她見(jiàn)證著相關(guān)指南的多版更迭。1998 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組提出《對(duì)基因重組人生長(zhǎng)激素在臨床應(yīng)用的建議》，指出生長(zhǎng)激素缺乏癥、Turner 綜合征、慢性腎功能衰竭、小于胎齡兒所致身材矮小四種疾病，可以使用生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療。隨后，適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，指南也在不斷更新，特發(fā)性矮小癥（ISS)、SHOX 基因缺失等疾病也被劃入范圍內(nèi)。
圖：1998 年《對(duì)基因重組人生長(zhǎng)激素在臨床應(yīng)用的建議》，首個(gè)適應(yīng)證為生長(zhǎng)激素缺乏癥
適應(yīng)證擴(kuò)大是全世界共有的現(xiàn)象。1985 年 FDA 批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素治療生長(zhǎng)激素缺乏癥，1993 年批準(zhǔn)慢性腎功能衰竭、1996 年批準(zhǔn)先天性卵巢發(fā)育不全，2003 年批準(zhǔn)特發(fā)性矮身材（ISS）。
而在這期間，醫(yī)生的選擇就會(huì)有所不同。例如，2003 年 FDA 批準(zhǔn) ISS 使用生長(zhǎng)激素，2008 年國(guó)內(nèi)《矮身材兒童診治指南》也指出 ISS 可以使用以及劑量。那么，在 2003 年至 2008 年之間，當(dāng)醫(yī)生門(mén)診遇到 ISS 的患者，是否該對(duì)其使用生長(zhǎng)激素呢?
《生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小兒童隨訪至接近成年終身高的治療效果分析》一文中曾指出，針對(duì) ISS 患者，觀察到成年終身高的隨機(jī)研究需要 8 年或更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成，「而矮小患者的治療是來(lái)不及等待的」。
在回顧性隨訪 176 名 2002 年 1 月 1 日前出生、在北京某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為 ISS，曾經(jīng)予生長(zhǎng)激素治療，目前已停藥并達(dá)到接近成年終身高的患者中，55.7% 男性患兒、71.4% 女性患兒經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)激素治療，成年終身高 >一2SD，即脫離矮小癥的診斷，達(dá)到正常成年身高。
圖：該回顧性隨訪身高比較情況
研究結(jié)果顯示，即使是年長(zhǎng)兒，應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療，也能取得良好的療效。同時(shí)多個(gè)研究顯示，治療起始年齡是療效的重要因素。在該研究中，長(zhǎng)療程的女性患者，接近成年終身高超過(guò)了遺傳靶身高。
以 ISS 為例，生長(zhǎng)激素的介入越早越好。當(dāng)認(rèn)為某種藥物可能有效，有些醫(yī)生愿意在嚴(yán)密監(jiān)控之下，和患者共同搏一次。
超適應(yīng)證使用對(duì)劉惠寧醫(yī)生也不陌生。相對(duì)于陳茵，她雖然更為嚴(yán)格，但也會(huì)參考一些指標(biāo)外的信息?！该恳粋€(gè)病人都有自己的特點(diǎn)，指南無(wú)法像法律一樣去嚴(yán)格遵守，因?yàn)榕R床上總是會(huì)出現(xiàn)新的問(wèn)題?！箘⒒輰帉⒑⒆拥男睦頎顟B(tài)、家庭經(jīng)濟(jì)因素考慮在內(nèi)，「比如說(shuō)，以前門(mén)診來(lái)了一個(gè)身高 152cm 的女孩，她不在第 3 個(gè)百分位之下、也不缺乏生長(zhǎng)激素，但她確實(shí)只有這個(gè)身高，孩子甚至有些自卑了?！?/p>
倘若嚴(yán)格按照指南，這個(gè)女孩不應(yīng)注射，但劉惠寧擔(dān)心會(huì)影響孩子未來(lái)的心理健康。最終，劉惠寧還是開(kāi)出了處方單。
醫(yī)生與家長(zhǎng)，在決策的天平之上
除了指南，另一個(gè)可能影響決策的維度，就是家長(zhǎng)的意愿度。該不該參考、該參考多少、怎么參考，或許每個(gè)醫(yī)生都存在不同。在其背后，則是醫(yī)生對(duì)「注射」本身的概念不同。
「雖然生長(zhǎng)激素是處方藥，但是可能類(lèi)似醫(yī)美割雙眼皮，患者和家屬的意愿度需要充分被考慮?！怪灰趋烤€沒(méi)有閉合，陳茵都會(huì)仔細(xì)衡量對(duì)方打生長(zhǎng)激素的可能性。但她同樣表示，「家長(zhǎng)的意愿度只能作為參考，并不會(huì)影響我的決策?！?/p>
來(lái)自某醫(yī)院內(nèi)分泌科的副主任醫(yī)師孟輝（化名）同樣會(huì)充分考慮患者的意愿。由于醫(yī)院內(nèi)規(guī)定，低于 14 歲的患者需要掛兒科，所以孟輝接待的孩子大部分都是 15、 16 歲的，很多孩子的骨骺線已經(jīng)閉合或是接近閉合?！鸽m然有的孩子并不能診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥，但只要骨骺沒(méi)有閉合，使用生長(zhǎng)激素以后還是有生長(zhǎng)空間的?！?/p>
2020 年 6 月出版的《中華兒科雜志》發(fā)表了《過(guò)渡期生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)》， 這是我國(guó)第一個(gè)過(guò)渡期（從青春期后期線性生長(zhǎng)結(jié)束到完全成熟為成年個(gè)體之間的階段，歷時(shí) 6～7 年）生長(zhǎng)激素缺乏癥的專(zhuān)家共識(shí)。共識(shí)的執(zhí)筆專(zhuān)家之一，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組長(zhǎng)傅君芬教授在《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》中提到，「大家普遍認(rèn)為，過(guò)渡期是目前被忽視的一個(gè)階段」。
圖：《過(guò)渡期生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)》
而孟輝對(duì)過(guò)渡期孩子的診療介入，要早于 2020 年共識(shí)的發(fā)布?！概R床已經(jīng)證實(shí)，只要不是完全閉合、沒(méi)有機(jī)會(huì)，其實(shí)都是可以試一試?！乖趪?yán)密的檢測(cè)下，孩子們?cè)诠趋拷咏]合的幾個(gè)月內(nèi)稍微加大劑量注射，以在青春期的尾巴上進(jìn)行最后沖刺。
孟輝也會(huì)遇到她認(rèn)為注射后，效果可能不會(huì)太好的孩子，但她仍會(huì)尊重孩子們的愿望。「我們會(huì)簽署知情同意，短時(shí)間內(nèi)試一試，無(wú)效的話再和家屬溝通停止?！归_(kāi)完藥后，孟輝叮囑每個(gè)孩子及時(shí)來(lái)醫(yī)院復(fù)查，并目送著孩子揣著期盼離開(kāi)醫(yī)院。
另一種選擇來(lái)自凌霄?！讣议L(zhǎng)知道孩子不符合適應(yīng)證，也知道自己強(qiáng)求打針不對(duì)的?！乖诤突颊邷贤ㄖ螅蟛糠只颊叨紩?huì)理解凌霄，表示會(huì)采取增加睡眠質(zhì)量、改善飲食結(jié)構(gòu)等方法增高。盡管面對(duì)這樣的患者凌霄「稍顯頭疼」，但他仍然沒(méi)有放棄與患者的溝通，反復(fù)強(qiáng)調(diào)「這是一種處方藥。」
離開(kāi)凌霄門(mén)診的患者，后續(xù)有沒(méi)有去其他醫(yī)生處就診、最終是否打上了生長(zhǎng)激素，凌霄不得而知了。他只知道，來(lái)到他門(mén)診要求打生長(zhǎng)激素的患者，越來(lái)越少了。
致謝：本文經(jīng) 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科 副主任醫(yī)師 賈紅蔚、健高兒科北京海淀門(mén)診 副主任醫(yī)師 王君慶 專(zhuān)業(yè)審核