原標題：從研發(fā)到獲批不到20個月，首個國產(chǎn)新冠“特效藥”是如何誕生的？
21世紀經(jīng)濟報道記者 魏笑 深圳報道 12月8日，國家感染性疾病臨床醫(yī)學中心、深圳市第三人民醫(yī)院與清華大學、騰盛博藥合作研發(fā)的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法（此前稱BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法）獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12-17歲，體重≥40 kg）適應癥人群為附條件批準。
這是我國首家獲批的自主知識產(chǎn)權新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物。
此次體外嵌合病毒實驗數(shù)據(jù)顯示，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對廣受關注的主要SARS-CoV-2變異株，即阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等均保持中和活性。
對于當前備受關注的奧密克戎變異株是否影響中和抗體療法的效果，深圳市第三人民醫(yī)院研究所所長張政向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，最新研究結果表明，該聯(lián)合療法在假病毒實驗中表現(xiàn)出對奧密克戎有良好活性，但活病毒實驗能否依然保持良好的活性還需更深入的研究?！拔覀兡壳罢谧ゾo做活病毒實驗。”
圖：安巴韋單抗和羅米司韋單抗注射液 21世紀經(jīng)濟報道記者 朱萍/攝
在新冠暴發(fā)初期，騰盛博藥與深圳市人民第三醫(yī)院/國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心、清華大學醫(yī)學院一同成立合作公司騰盛華創(chuàng)，從深圳新冠肺炎康復患者血清提取并篩選抗新冠單克隆抗體，合作推進抗體藥物的研發(fā)與臨床應用工作。
據(jù)了解，合作公司騰盛華創(chuàng)的新冠抗體雞尾酒組合BRII-196與BRII-198（即現(xiàn)在的抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗），是目前唯一進入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的全球2/3期平臺型臨床試驗的，由中國自主研發(fā)的抗體。在中國國內，BRII-196與BRII-198是中國第一個進入臨床研發(fā)的抗體雞尾酒組合方案。
值得關注的是，該聯(lián)合療法從最初的實驗室研究迅速推進到完成國際3期臨床試驗，并最終獲得中國的上市批準，用時僅不到20個月。
另外，在產(chǎn)品定價方面，國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心主任、深圳市第三人民醫(yī)院黨委書記劉磊向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，目前國內定價還未確定?！暗梢云诖?，會讓大家治得好，并且用得起。”
首個國產(chǎn)新冠特效藥誕生過程
安巴韋單抗/羅米司韋單抗是中國目前第一個全自主研發(fā)、完全自主知識產(chǎn)權的新冠治療藥物。
2020年1月11日，深圳市三院收治了一對有武漢旅居史的夫婦，拉開了深圳市抗擊新冠疫情的序幕。時任深圳市第三人民醫(yī)院院長劉磊第一時間布局科研，要求科研團隊加快研究，張政臨危受命，很快依托本院P3實驗室分離出了毒株。
隨后，張政教授團隊利用前期建立的單細胞分離和抗體研發(fā)平臺，成功從8位新冠康復患者B細胞中分離出206株抗新冠病毒單克隆抗體及序列，其中的幾十株展示了對新冠病毒超高的中和活性。尤其是在1月29日和2月3日分別篩選出了2株最優(yōu)秀的抗體株P2B-1G5和P2C-1F11，后來經(jīng)過與清華大學張林琦教授團隊和騰盛博藥合作經(jīng)過多重技術鑒定、評估、優(yōu)化和修飾，成為BRII-196和BRII-198。
張政表示，我們的研究團隊從新冠康復期患者外周B細胞成功調取了一對高活性的中和抗體，為后續(xù)開發(fā)這一抗新冠病毒藥物打下了堅實的基礎。
2021年5月，深圳發(fā)生阿爾法毒株疫情。當時深圳市三院收治的16名患者，病毒載量高、病情發(fā)展快。獲國家批準后，醫(yī)院黨委和新冠專家組經(jīng)過充分論證，決定啟動BRII-196/BRII-198臨床II期試驗，率先在部分患者使用抗體雞尾酒治療。用藥后受試者的病毒載量急劇下降、淋巴細胞成倍增長，病情迅速被控制。在之后的深圳“德爾塔毒株6·14”疫情中，BRII-196/BRII-198也展示了優(yōu)秀的抗病毒效果。
此后，國務院應對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制醫(yī)療救治組和科研攻關組藥物研發(fā)專班持續(xù)征用BRII-196/BRII-198，用于新冠患者的臨床救治，已有超過800例患者接受治療，包括輕型、普通型、重癥、危重癥患者，接受用藥的患者年齡最大的92歲。
與此同時，BRII-196和BRII-198在海外4大洲、7個國家、111家醫(yī)療機構開展了臨床III試驗，顯著降低住院和和死亡率80%，診治效果優(yōu)異。
針對德爾塔變異株引起的新冠疫情，騰盛博藥自2021年6月，通過與中國政府部門和醫(yī)院合作，捐贈了近3,000人份的安巴韋單抗和羅米司韋單抗，涉及廣東、云南、江蘇、湖南、河南、福建、寧夏、甘肅、內蒙古、黑龍江、青海、貴州及遼寧等省份，救治了近900例患者。
可降低80%住院和死亡風險
2021年10月，騰盛博藥已完成向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交安巴韋單抗/羅米司韋單抗（此前稱BRII-196/BRII-198）聯(lián)合療法的緊急使用授權（EUA）申請。此外，騰盛博藥也在全球積極推進該聯(lián)合療法的注冊申請工作。
此次獲批是基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期臨床試驗，包括847例入組患者的積極中期及最終結果。最終結果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法使臨床進展高風險的新冠門診患者住院和死亡風險降低80%（中期結果為78%），具有統(tǒng)計學顯著性。
截至28天的臨床終點，治療組為零死亡而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。同時，無論早期即開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內）還是晚期才開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內）的受試者，住院和死亡率均顯著降低，這為新冠患者提供了更長的治療窗口期。
僅不到20個月的時間，深圳市三院就與清華大學及騰盛博藥合作，將安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法從最初的實驗室研究迅速推進到完成國際3期臨床試驗，并最終獲得中國的上市批準。這一成就是中國與全球一流的科學家和臨床研究人員共同努力的成果，包括支持ACTIV-2國際臨床研究的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）、以及領導ACTIV-2臨床研究的艾滋病臨床試驗組（ACTG）。
清華大學醫(yī)學院、清華大學全球健康與傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦教授表示，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的獲批，為中國帶來了首個新冠治療特效藥。這一聯(lián)合療法在國際多中心試驗中展現(xiàn)了優(yōu)異的安全性和保護性，是至今為止在全世界范圍內唯一于批準前開展變異株感染者治療效果評估，并獲得最優(yōu)數(shù)據(jù)的抗體藥物。
此外，張林琦指出，下一步其將繼續(xù)研究單抗聯(lián)合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預防作用。
張政向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法可使抗體半衰期延長3至6個月?！皩嶋H上，在早期研發(fā)的過程中，我們團隊對抗體進行改造使其半衰期延長。最近結果證實，即使是6個月之后，血漿也保持非常好的綜合活性。”
“這更加證實了我們的猜測，即該聯(lián)合療法可作為良好的預防候選，適用的人群應與疫苗形成互補，主要針對對疫苗沒有反應或者低反應人群、免疫力低下或者免疫力缺陷人群、以及疫苗禁忌癥人群等?！睆堈Q。
另外，張政特別指出，該聯(lián)合療法可用于預防一些緊急情況。如需緊急暴露在高危的環(huán)境中，接種疫苗需要近4~6周才能誘導出較好的預防效果，但是該抗體療法在注射后的第二天便可產(chǎn)生非常好的預防和保護效果。
該聯(lián)合療法對奧密克戎變異株的預防和治療效果如何？對此，張政表示，最新研究結果表明，該聯(lián)合療法在假病毒實驗中表現(xiàn)出對奧密克戎有良好活性，但活病毒實驗能否依然保持良好的活性還需更深入的研究?！拔覀兡壳罢谧ゾo做活病毒實驗?！?/p>
據(jù)了解，對于新發(fā)突發(fā)烈性病毒性傳染病來講，由于活病毒株來源以及需在高等級生物安全實驗室操作的限制，越來越多的實驗室開始研發(fā)假病毒細胞培養(yǎng)的方法檢測中和抗體，該方法中假病毒的膜蛋白結構與活病毒相似，且不需要高等級生物安全實驗室，操作簡便，結果判斷客觀；但該方法同樣需要標準化且應與活病毒培養(yǎng)的方法進行驗證。
另外，在定價方面，劉磊向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，據(jù)測算，國外進行一次該聯(lián)合療法的成本約為1500美金，目前國內定價還未確定。“但可以期待，會讓大家治得好，并且用得起?！?/p>