在對抗艾滋病的漫長斗爭中，微積分曾發(fā)揮過關鍵作用：畢業(yè)于加州理工學院物理學系的何大一正是利用數(shù)學計算，糾正了生物醫(yī)學界對艾滋病的錯誤認識，他和同事的計算結(jié)果讓醫(yī)生們認識到，HIV并不存在什么休眠期，而是從感染開始，免疫系統(tǒng)就在激烈地與HIV搏斗，因此越早用藥越好。而且，著名的雞尾酒療法，也就是3種藥物聯(lián)用才能防止HIV產(chǎn)生耐藥性，也是源自何大一和同事的數(shù)學計算。
撰文 | 史蒂文·斯托加茨（Steven Strogatz）
翻譯 | 任燁
盡管微分是思維的虛構產(chǎn)物，但自從萊布尼茨發(fā)明微分以來，它們就以非虛構的方式深刻地影響著我們的世界、社會和生活。接下來我們通過一個現(xiàn)代的例子，看看微分在幫助人們理解和防治HIV方面起到的支持作用。
從20世紀80年代起，一種神秘的疾病每年在美國導致幾萬人死亡，在全世界造成數(shù)十萬人死亡。盡管沒有人知道它是什么、來自哪里或者由什么引發(fā)，但它的影響卻顯而易見。它會嚴重削弱患者的免疫系統(tǒng)，使他們變得易受罕見癌癥、肺炎和機會性感染的侵害。這種疾病的致死過程緩慢、痛苦，還會損毀患者的容貌。醫(yī)生稱其為獲得性免疫缺陷綜合征或者艾滋病（AIDS），它讓患者和醫(yī)生都備感絕望，因為根本看不到治愈的希望。
基礎研究表明，引發(fā)艾滋病的罪魁禍首是反轉(zhuǎn)錄病毒。它的致病機制非常陰險：病毒攻擊并感染被稱作輔助性T細胞的白細胞，這類細胞是免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分。一旦進入T細胞，病毒就會操縱細胞的遺傳機制，并利用它們制造更多的病毒。然后，這些新的病毒顆粒從細胞中逃脫，“免費搭乘”血流及其他體液，去尋找和感染更多的T細胞。人體免疫系統(tǒng)對這種侵襲做出的反應是，試圖將血液中的病毒顆粒清除出去，并盡可能地消滅感染了病毒的T細胞。在這個過程中，免疫系統(tǒng)也殺死了自身的一個重要組成部分。
第一種獲批用于治療艾滋病的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物出現(xiàn)于1987 年。盡管它們通過干擾操縱過程減慢了HIV的感染速度，但并不像預期的那樣有效，而且病毒常會對它們產(chǎn)生抗性。1994年出現(xiàn)了另一類藥物——蛋白酶抑制劑，這類藥物通過干擾新產(chǎn)生的病毒顆粒，阻止它們成熟和使它們不具備傳染性來抑制HIV。雖然蛋白酶抑制劑也無法治愈艾滋病，但對患者而言它們已經(jīng)是天賜之物了。
蛋白酶抑制劑問世后不久，由何大一博士（曾就讀于加州理工學院物理學專業(yè)，應該對微積分很熟悉）領導的研究團隊和數(shù)學免疫學家艾倫·佩雷爾森合作開展的一項研究，改變了醫(yī)生對HIV的看法，也徹底改變了他們的治療方式。在何大一與佩雷爾森的這項研究之前，人們認為未經(jīng)治療的HIV感染通常會經(jīng)歷3個階段：歷時幾周的急性初期，最長可達10 年的慢性和無癥狀期，艾滋病末期。
在第一階段，也就是一個人感染HIV后不久，他會表現(xiàn)出發(fā)燒、皮疹和頭痛等流感樣癥狀，血流中的輔助性T細胞（也被稱為CD4細胞）的數(shù)量驟降。T細胞的正常數(shù)量是每立方毫米血液中約有1 000個，而在HIV感染初期T細胞數(shù)量會降至幾百個。由于T細胞能幫助身體對抗感染，所以它們的損耗會嚴重削弱免疫系統(tǒng)。與此同時，血液中的病毒顆粒數(shù)量（病毒載量）猛增，之后隨著免疫系統(tǒng)開始對抗HIV感染而下降。于是，流感樣癥狀消失，患者感覺好多了。
在第一階段結(jié)束后，病毒載量令人疑惑不解地穩(wěn)定在一個可以維持多年的水平上，醫(yī)生將這個水平稱為“調(diào)定點”。一個未經(jīng)治療的患者可能會存活10年，除了持續(xù)性的病毒載量和緩慢下降的低T細胞數(shù)量外，沒有任何HIV相關癥狀和實驗室結(jié)果。但最終無癥狀期結(jié)束，艾滋病發(fā)病，這一階段的特征是T細胞數(shù)量進一步減少而病毒載量激增。未經(jīng)治療的患者一旦病情發(fā)展成完全型艾滋病，機會性感染、癌癥和其他并發(fā)癥通常會導致他們在兩三年內(nèi)死亡。
解開這個謎團的關鍵，就在于HIV感染長達10年的無癥狀期。這是怎么回事呢？HIV是潛伏在人體內(nèi)嗎？我們已經(jīng)知道有些病毒會在人體內(nèi)潛伏，比如，生殖器皰疹病毒能潛伏在神經(jīng)節(jié)中以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊；水痘病毒能在神經(jīng)細胞中潛藏多年，有時還會引發(fā)帶狀皰疹。而對于HIV感染，我們不知道它為什么會有潛伏期，但何大一和佩雷爾森的研究讓這個問題的答案浮出了水面。
在1995年的一項研究中，出于探測而非治療的目的，他們給患者服用了蛋白酶抑制劑。這推動患者的身體偏離了調(diào)定點，也讓何大一和佩雷爾森有史以來第一次跟蹤到免疫系統(tǒng)對抗HIV的動態(tài)過程。他們發(fā)現(xiàn)，在服用蛋白酶抑制劑后，所有患者血流中的病毒顆粒數(shù)量都呈指數(shù)下降。血流中的病毒顆粒每兩天就會被免疫系統(tǒng)清除掉一半，這樣的衰減率令人難以置信。
佩雷爾森和何大一利用微分學為這種指數(shù)式衰減建模，并從中提取出其驚人的效果。他們用未知函數(shù)V（t）表示血液中不斷變化的病毒濃度，其中t表示施用蛋白酶抑制劑后經(jīng)過的時間。然后，他們假設在無窮小的時間間隔（dt）內(nèi)，病毒濃度會發(fā)生多大的改變（dV）。他們的數(shù)據(jù)表明，每天血液中都有恒定比例的病毒被清除，當據(jù)此外推無窮小的時間間隔（dt）內(nèi)的情況時，這個比例也許會保持不變。由于dV/V是病毒濃度的比例變化，所以他們的模型可以表示成下面的方程：#p#分頁標題#e#
其中，比例常數(shù)c是清除率，它衡量的是身體清除病毒的速度有多快。
上面的方程是一個典型的微分方程，它把微分dV與V及經(jīng)過時間的微分dt聯(lián)系在一起。通過運用基本定理對方程兩邊積分，佩雷爾森和何大一解出了V（t），并發(fā)現(xiàn)它滿足：
其中，V0是初始病毒載量，ln表示自然對數(shù)（牛頓和墨卡托在17 世紀60 年代研究過這種對數(shù)函數(shù)）。求這個函數(shù)的反函數(shù)可得：
其中，e是自然對數(shù)的底，這證明了模型中的病毒載量的確呈指數(shù)式衰減。最終，通過用指數(shù)式衰減曲線去擬合他們的實驗數(shù)據(jù)，何大一和佩雷爾森估算出之前未知的清除率c 的值。
而對那些喜歡導數(shù)勝過微分的人來說，該模型的方程可以改寫為：
在這里，dV/dt 是V的導數(shù)，它衡量的是病毒濃度增長或下降的速度有多快。導數(shù)為正值表示增長，導數(shù)為負值則表示下降。由于濃度V是正值，所以–cV必定為負值，導數(shù)也必定為負值，這意味著病毒濃度必然下降，就像我們在實驗中看到的一樣。此外，dV/dt 與V之間的正比關系意味著，V越接近0，病毒濃度的下降速度就越慢。直觀地說，V緩慢下降的情況就好比你先往水槽里灌滿水再向外排水，水槽里剩下的水越少，水的排出速度就越慢，因為將水向下推的壓力越來越小。在這個類比中，病毒數(shù)量就像水一樣，而免疫系統(tǒng)清除病毒的過程則像水槽向外排水一樣。
在為蛋白酶抑制劑的效果建模后，何大一和佩雷爾森對他們的方程進行了修正，以便描述在施用藥物前病毒載量的情況。他們認為方程會變成：
在這個方程中，P指在未受抑制的情況下新病毒顆粒的產(chǎn)生速度，它是當時的另一個重要的未知量。何大一和佩雷爾森設想在施用蛋白酶抑制劑之前，被感染的細胞每時每刻都在釋放新的感染性病毒顆粒，然后它們又會感染其他細胞，以此類推。這種燎原之勢正是HIV具有巨大毀滅性的原因。
但在無癥狀期，病毒的產(chǎn)生和它們被免疫系統(tǒng)清除之間顯然存在著一種平衡狀態(tài)。在調(diào)定點，病毒的產(chǎn)生速度和被清除速度同樣快，這為病毒載量為何能多年保持不變提供了新的見解。用水槽里的水來類比的話，這種情況就像你同時打開水龍頭和排水口一樣。當流出量等于流入量時，水槽里的水將會達到穩(wěn)態(tài)水平。
在調(diào)定點，病毒濃度不變，所以它的導數(shù)必定為0，即dV/dt = 0。于是，穩(wěn)態(tài)病毒載量V0 滿足：
何大一和佩雷爾森利用上面這個簡單的方程，估算出一個極其重要的數(shù)字，那就是免疫系統(tǒng)每天清除的病毒顆粒數(shù)量為10億個，而在此之前人們沒有辦法測量它。
這個數(shù)字出人意料，也著實驚人。它表明，在看似平靜的10年無癥狀期內(nèi)，患者體內(nèi)持續(xù)發(fā)生著一場大規(guī)模的戰(zhàn)爭。每一天，免疫系統(tǒng)都會清除10億個病毒顆粒，而被感染的細胞則會釋放出10億個新的病毒顆粒。免疫系統(tǒng)全力以赴地和病毒展開了激烈的較量，戰(zhàn)爭似乎進入了膠著狀態(tài)。
1996年，何大一、佩雷爾森和他們的同事展開了一項后續(xù)研究，旨在更好地處理他們在1995年發(fā)現(xiàn)卻未能解決的問題。這次他們收集了在施用蛋白酶抑制劑后的更短時間間隔內(nèi)的病毒載量數(shù)據(jù)，因為他們想獲得更多關于藥物吸收、分布和滲透進入靶細胞時發(fā)生的初始滯后現(xiàn)象的信息。在用藥后，研究團隊每兩小時測量一次患者的病毒載量，直到第6 個小時；然后每6小時測量一次，直到第2天；之后每天測量一次，直到第7 天。在數(shù)學方面，佩雷爾森對微分方程模型進行了改進，將滯后現(xiàn)象納入其中，并追蹤了另一個重要變量——被感染的T細胞數(shù)量——的動態(tài)變化過程。
當研究人員重新做了實驗，用數(shù)據(jù)去擬合模型的預測結(jié)果，并再次估算模型參數(shù)時，他們得到了比以前更加令人震驚的結(jié)果：每天產(chǎn)生而后又從血流中被清除的病毒顆粒多達100 億個。而且，他們發(fā)現(xiàn)被感染的T細胞的壽命只有兩天左右。雖然T細胞損耗是HIV感染和艾滋病的主要特征，但它們短得驚人的壽命卻使這個謎題變得更加撲朔迷離。#p#分頁標題#e#
有關HIV的驚人復制速度的發(fā)現(xiàn)，改變了醫(yī)生治療HIV陽性患者的方式。在何大一和佩雷爾森開展相關研究之前，內(nèi)科醫(yī)生要等到HIV結(jié)束所謂的休眠后，才會給患者開抗病毒藥物。他們的想法是，在患者的免疫系統(tǒng)真正需要幫助之前保存實力，因為病毒常會對藥物產(chǎn)生抗性，到那時就無計可施了。所以人們普遍認為，等到患者的病情發(fā)展后再進行治療是更明智的做法。
然而，何大一和佩雷爾森的研究完全顛覆了這種觀念：HIV并不存在休眠狀態(tài)，而是每時每刻都在和人體進行著激烈的戰(zhàn)斗，因此從關鍵的感染初期起，免疫系統(tǒng)就需要盡快得到它能獲得的一切幫助?，F(xiàn)在我們很清楚為什么沒有一種藥物能長期起效，因為病毒的復制和突變速度都十分迅速，以至于它們總能找到逃避幾乎所有治療藥物的方法。
必須聯(lián)合使用多少種藥物才能打垮和抑制HIV，佩雷爾森運用數(shù)學工具對這個問題進行了定量估計。通過將HIV的測定突變率、基因組大小，以及最新估算出的每天產(chǎn)生的病毒顆粒數(shù)量等因素考慮在內(nèi)，他用數(shù)學方法證明了在其基因組內(nèi)的所有堿基上，HIV每天會多次發(fā)生各種可能的突變。即使是單一的突變也有可能產(chǎn)生抗藥性，因此單一藥物療法成功的希望十分渺茫。盡管同時使用兩種藥物的起效概率較高，但佩雷爾森的計算顯示，在所有可能的雙重突變中，有相當一部分也會每天發(fā)生。不過，聯(lián)合使用三種藥物的話，HIV就很難取勝了。計算結(jié)果表明，HIV能夠同時發(fā)生必要的三重突變以逃避三聯(lián)療法22的概率大約是千萬分之一。
何大一及其同事在臨床研究中對HIV感染者進行了三聯(lián)雞尾酒療法測試，并取得了相當顯著的效果。在兩周內(nèi)，患者血液中的病毒水平下降為原來的1%左右；在接下來的一個月內(nèi)，則檢測不到病毒了。
這并不是說HIV被根除了。不久后的研究顯示，如果患者暫停治療，病毒就會氣勢洶洶地卷土重來。問題在于，HIV可以隱藏在人體各處。它能藏匿于藥物無法輕易滲透的庇護所，或者藏身于HIV潛伏感染的細胞中并停止復制，這是一種躲避治療的狡猾方法。在任何時候，這些休眠細胞都有可能蘇醒并開始制造新病毒。這就是為什么對HIV陽性患者來說堅持服用藥物很重要，即使他們的病毒載量很低或檢測不到。
盡管三聯(lián)療法不能治愈HIV，但卻把它變成了一種可以控制的慢性病，至少對那些有條件治療的人來說是這樣的。它給這種令人絕望的疾病帶來了治愈的希望。
1996年，何大一博士被評選為《時代周刊》的年度風云人物。2017年，艾倫·佩雷爾森因為“給理論免疫學帶來了真知灼見并挽救了生命的深遠貢獻”，獲得了美國物理學會的馬克斯·德爾布呂克獎。目前，他仍在利用微積分和微分方程進行病毒動態(tài)分析。佩雷爾森最新的研究與丙型肝炎有關，這種病毒在全世界影響了約1.7億人，是肝炎肝硬化和肝癌的主要致病因素，每年導致35萬人死亡。2014年，在佩雷爾森的數(shù)學方法的幫助下，丙型肝炎的新療法被研發(fā)出來，就像每天服用一次藥片一樣安全簡單。令人難以置信的是，新療法治愈了幾乎所有的丙型肝炎患者。